一、N-2-氯苄基苯甲酰胺的固相合成及其晶体结构分析（论文文献综述）
孙新林[1]（2021）在《两种酰胺类化合物的设计、合成及除草活性研究》文中研究指明1.抗性杂草的防治是当前农田草害治理的技术难点,开发具有多作用机制的除草剂是治理抗性杂草的潜在途径之一。本论文采用多靶标药物设计策略,以HPPD除草剂异恶唑草酮（IFT）和日本Kumai公司报道的N-异丁基苄基酰胺类有丝分裂抑制剂为先导化合物,设计合成了61个结构新颖的异恶唑酰胺类衍生物,并对其进行了结构表征和除草活性研究。采用小杯法对目标化合物进行了初步除草活性评价,在10 mg·L-1剂量下,化合物SI-26和SII-23能完全抑制马齿苋和苘麻的根茎生长,作用症状类似于N-异丁基苄基酰胺类有丝分裂抑制剂。采用盆栽法评价了目标化合物的苗前和苗后除草活性,在用量为150 g a.i./ha时,SI-05对稗草和苘麻表现出较好的苗后除草活性,且表现出与异恶唑草酮类似的白化症状。以莱茵衣藻为供试材料进行了外源添加试验,结果表明:添加尿黑酸（HGA）可以逆转SI-05引起的白化症状,说明化合物能够抑制HGA的生成。体外酶活试验结果表明,SI-05的活性体对HPPD酶的EC50值为1.05 u M,证明化合物为HPPD抑制剂。采用分子对接试验研究了SI-05活性体与HPPD的相互作用模式,结果表明:二者的主要作用是配体两个氧原子与Fe2+的共价螯合,以及苯环与受体Phe360和Phe403形成的π-π夹心堆积作用,此外配体氰基还可与受体的Asn261形成氢键作用。2.类胡萝卜素生物合成途径过程中的酶是一类重要的除草剂作用靶标,N-（3-氟苄基）-3-甲基苯甲酰胺是本课题组发现的一种新型类胡萝卜素生物合成抑制剂。本论文以N-（3-氟苄基）-3-甲基苯甲酰胺为先导化合物,设计合成了56个3-甲基苯甲酰胺衍生物,并对其进行了除草活性和构效关系研究。除草活性测试结果表明:在3.13 mg·L-1时,化合物SIII-03和SIII-21可导致稗草和马齿苋茎叶完全白化,而且作用速度比商品化除草剂吡氟酰草胺更快,苗后茎叶喷雾施药1天后叶片即表现出白化症状。构效关系研究结果表明:苄胺苯环上取代基的体积和位置对化合物除草活性有着显着影响,在间位和对位引入较小的取代基对除草活性有利,邻位引入取代基导致活性完全丧失;3-甲基苯甲酰基苯环上引入更多取代基导致除草活性降低;改变酰胺侧链长度对除草作用机制有显着影响,N-酰基苯胺衍生物仅表现抑制生长作用,而不表现白化症状。
李佳恢[2]（2021）在《酰基硫脲衍生物的合成、生物活性及分子对接》文中研究表明随着化学农药滥用现象愈发严重,这导致靶标植物产生一系列耐药性反应,也使环境中大量的农药化合物无法分解而造成严重污染,同时对人体健康以及生存环境产生极大危害。因此,研发绿色、环保、易降解以及对人体无害的农药迫在眉睫。本研究根据生物电子等排原理和活性叠加原理,通过药效团拼接方式,以易分解且对人体无害的AHAS抑制剂磺酰脲类除草剂化合物分子为母体结构,使用羰基替换磺酰脲桥中的生物电子等排体磺酰基,硫原子替代其中的氧原子,得到酰基硫脲结构,并将甲砜基取代苯和含氟、氯、溴和碘取代的芳香苯胺引入酰基硫脲结构中,使用聚乙二醇（PEG-400）作为相转移催化剂,设计并合成了一系列新型酰基硫脲化合物。化学名称:N-（2-硝基-4-甲砜基苯甲酰基）-N’-（取代苯基）硫脲;结构通式为:（?）通过显微熔点测定仪、元素分析仪、红外光谱仪、核磁共振波谱仪和质谱等仪器对设计合成的17个目标化合物结构进行鉴定,分析总结了该类化合物波谱特征的一般规律。为了探究目标化合物初步除草活性,我们采用平皿法对其进行相关测定,研究结果表明:所有化合物对油菜、大豆和小麦三种供试植物均表现出不同的生物活性,其中化合物4a、4d、4h、4j、4l和4n在浓度100 mg·L-1时对油菜根部的抑制作用均达到80%以上;多数化合物对大豆茎部具有较高的促进生长作用,而所有化合物在高浓度时对小麦均有抑制作用。由于目标化合物与磺酰脲类化合物为生物电子等排体,我们选择油菜作为靶标植物,并测试目标化合物对其体内乙酰乳酸合成酶（AHAS）酶活性的抑制能力,实验结果表明化合物4l（44.44%）、4j（32.22%）和4f（31.03%）具有较强的抑制活性能力,化合物4a、4g、4h、4k、4m和4q对AHAS也有较好的抑制能力,因此我们推测该类化合物可能是通过抑制AHAS酶活性而对供试植物产生抑制生长作用。为了进一步研究目标化合物对AHAS酶抑制的作用机理,本文通过使用分子对接模拟软件对目标化合物与酶分子间的结合方式进行分析,以期阐明这些化合物可能存在的除草活性机理。本研究可为将来酰基硫脲类化合物的设计及虚拟筛选提供一定的数据依据与理论基础。
张钰[3]（2021）在《新型小分子PD-L1抑制剂的设计、合成及生物活性研究》文中指出肿瘤免疫疗法可利用宿主免疫系统靶向和消灭癌细胞,其疗效显着,因此得到人们广泛关注。肿瘤免疫疗法主要分为三类:嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和肿瘤疫苗。其中,以程序性细胞凋亡蛋白1（PD-1）抗体为代表的ICIs疗法发展最为迅速,已成为肿瘤治疗的重要方法之一。PD-1是一种重要的免疫抑制分子,表达在多种免疫细胞上,包括T细胞、B细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和自然杀伤细胞（NK细胞）等。在正常条件下,免疫细胞表面的PD-1受体通过与配体PD-L1结合来抑制T细胞增殖以及细胞因子分泌,进而负调控淋巴细胞的过度激活。在肿瘤微环境（TME）中,PD-L1蛋白则在癌症细胞表面过表达,通过结合PD-1来抑制T细胞介导的免疫反应,促使肿瘤细胞免疫逃逸。目前,获批的PD-1/PD-L1单克隆抗体（m Abs）药物在多种肿瘤中显示出临床疗效,包括黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、膀胱癌、结直肠癌和肾细胞癌等。近年来,小分子PD-1/PD-L1抑制剂开始进入人们视野,人们报道了多种骨架的PD-L1小分子抑制剂,但还未有小分子抑制剂获批上市。本论文开展了小分子PD-L1抑制剂的构效关系研究及新型PD-L1抑制剂的设计、合成及活性评价,具体工作如下:不同结构小分子PD-L1抑制剂活性对比研究:本论文对3种不同结构的小分子抑制剂化合物2（Incyte-001）、化合物3（Incyte-011）和化合物4（BMS-1001）进行生物活性对比。在HTRF实验中,化合物4抑制PD-1/PD-L1结合活性最佳(IC50=0.9 nM),化合物3的抑制活性次之(IC50=5.293 nM),化合物2的活性相对最弱(IC50=11 nM)。在293T-OS-8-h PD-L1&T细胞共孵育实验中,仅化合物3会诱导T细胞产生IFN-γ,具有免疫增强效应。在细胞增殖抑制活性实验上,化合物4在HPDE6C7细胞（人正常胰腺导管上皮细胞）和HL7702细胞（人正常肝细胞）中都表现出了比其他两个化合物更低的细胞毒性。分子对接和模拟研究表明,3个化合物均可结合在PD-L1二聚体的结合界面口袋中。进一步的药代动力学实验中,化合物2（静脉注射2 mg/kg）显示出良好的血脑屏障（BBB）通透性,并在脑组织中暴露量极高,而另外两个结构的化合物均没有显着的血脑屏障穿透能力。上述工作的开展阐明了小分子PD-L1抑制剂因其骨架结构差异而具有不同的生物学及药代动力学特性,这些特性将有助于开展针对性的结构优化。新型小分子PD-L1抑制剂的发现及构效关系研究:本论文围绕Incyte等公司公布的酰胺类小分子PD-L1抑制剂的结构骨架,通过变动连接基团、药效基团等,探索其对活性的影响程度。首先,对于Incyte公司分子骨架中的酰胺基团进行生物电子等排和构象限制等,设计、合成了2个系列共计29个化合物。HTRF实验结果表明,多种酰胺片段的简单替换均导致了活性的丧失或者显着降低。直接将酰胺基团去除,采用三芳环直接相连的策略使得活性得到保留,化合物B8和B9的IC50值分别为19.6、16.22 nM。进一步,我们将活性较高的化合物A10、A11和B8-B10进行了二聚化设计;并考虑到四个苯环相连可能存在理化性质较差的问题,在尾部链引入不同亲水基团,共设计、合成了17个分子。与预期一致,我们得到了PD-1/PD-L1阻断活性最好的三个化合物C15(IC50=4.23 nM)、C16(IC50=3.902 nM)和C17(IC50=4.008 nM)。在293T-OS-h PD-L1&T细胞共孵育实验中,三个化合物都可以在一定程度上促使T细胞分泌IFN-γ,具有免疫增强效应。同时,三个化合物都显示了对于PBMC、HPDE6C7和HL7702细胞的低毒性;且不抑制h ERG通道。最后,我们从计算机辅助药物设计的角度分析了化合物C16与PD-L1蛋白的之间的相互作用,发现苯环骨架与PD-L1蛋白的Tyr56形成π-π堆积的相互作用来稳定骨架;尾部的丝氨酸和PD-L1蛋白形成氢键相互作用进一步加强结合。总的来说,化合物C15-C17毒性小、体外PD-1/PD-L1阻断强效,并且具有免疫增强作用,具有进一步开发为PD-L1小分子抑制剂的潜力。综上,本论文不仅对比了在研不同结构的PD-L1小分子抑制剂活性,还设计、合成了新型高效靶向PD-L1的先导分子C15-C17,并研究了其与PD-L1蛋白的结合模式,为靶向PD-L1小分子抑制剂先导分子的发现提供了实验基础和新的思路。
戴川[4]（2020）在《基于Mitsunobu反应的氮杂多肽多样化合成及应用》文中研究表明氮杂多肽是多肽骨架中含有一个或多个氮杂氨基酸的多肽类似物。氮杂氨基酸中的α-碳原子被一个氮原子取代,从而形成氨基脲结构。由于脲结构单元的平面性以及肼结构单元中两个氮原子上的孤对电子之间的排斥作用,使氮杂结构单元具有较强的刚性,同时更倾向于诱导多肽骨架形成β-转角结构。氮杂多肽具有增强的蛋白酶稳定性,同时具有提高靶点的选择性和亲和力。因此现已作为一种多肽类似物被广泛应用于酶抑制剂、特定受体的配体以及生物活性探针等。本文主要研究如何通过新的合成方法来多样化构建与修饰多肽中的氮杂结构单元,并将这些方法应用于生物活性肽Ang-（1-7）的合成。通过对Ang-（1-7）及其氮杂衍生物进行初步活性评价,有望进一步推动氮杂多肽在药物发现中的应用。因此,本论文针对多样化氮杂多肽的合成方法发展及氮杂Ang-（1-7）类似物的合成和活性研究进行了以下方面的研究工作。论文第一章主要概述了本课题的研究背景,从多肽及其类似物的研究现状,氮杂多肽的结构分析及合成方法,Freidinger-Veber内酰胺及其衍生物的合成及应用,Mitsunobu反应的发展,以及肾素-血管紧张素系统等方面全面提出了本课题的出发点及研究方向和目标。论文第二章主要介绍了本课题针对目前亚单体氮杂多肽多样化合成过程中面临的问题:“强碱性条件下对氮杂甘氨酸的区域选择性烷基化易导致多肽底物发生外消旋及水解”而进行一些合成探索。我们成功的开发了:“通过引入2-硝基苯甲醛腙保护的氮杂甘氨酸残基来做氮杂多肽合成的中间体,通过温和的Mitsunobu反应进行区域选择性烷基化来避免强碱的使用”。并通过不同的醇来引入氮杂氨基酸残基的侧链,从而可以应用于多样化的氮杂多肽合成,进一步广泛应用于固相氮杂多肽合成。基于该方法,我们成功的将其应用于一系列Ang-（1-7）的氮杂类似物合成,为后续开发基于Ang-（1-7）的氮杂类似物的药物研究提供了基础。论文第三章主要介绍了根据上述基于Mitsunobu反应的多样化氮杂多肽合成方法,进一步通过在多肽中引入侧链具有羟基的氨基酸（serine）,并利用分子内Mitsunobu反应进行环化,最后成功合成了一类含有新颖的N-氨基咪唑烷-2-酮（Aid）结构单元的多肽。基于该方法,我们成功合成了一系列Aid-Ang-（1-7）氮杂多肽类似物,为后续开发基于Aid-Ang-（1-7）的氮杂类似物的药物研究提供了基础。论文第四章主要是将上述方法合成的一系列Aza-Ang-（1-7）和Aid-Ang-（1-7）的氮杂类似物进行初步的抗癌活性及抗炎活性评价。结果表明,Aid-Ang-（1-7）的氮杂类似物具有潜在的抗炎症作用,有望通过进一步研究来开发基于Aid-Ang-（1-7）的抗炎症药物。综上所述,本文通过引入2-硝基苯甲醛腙保护基团,成功开发了一种基于Mitsunobu反应的氮杂多肽多样化合成方法,并进一步利用分子内Mitsunobu反应成功合成了一类结构新颖Aid多肽。我们通过以Ang（1-7）为模版,利用上述方法成功合成了一系列Aza-Ang-（1-7）和Aid-Ang-（1-7）氮杂类似物。并对合成的氮杂类似物进行了初步的生物活性筛选,发现了Aid-Ang-（1-7）具有潜在的抗炎症作用。通过本研究,我们发展了一种氮杂多肽合成新方法,并成功将其应用于Ang-（1-7）氮杂类似物的合成,有望推动氮杂多肽在药物发现领域的应用。
马佳原[5]（2020）在《SGLT-2抑制剂恩格列净多晶型及共晶研究》文中研究表明SGLT-2抑制剂恩格列净是一种通过抑制肾脏对葡萄糖重吸收来调节血糖浓度的降糖药,极具发展潜力,引起制药公司的广泛关注。然而,目前恩格列净只有一种晶型和一种水合物,可应用固体形态较少,且缺乏系统的研究。因此,为探索性能更优良的恩格列净固体形态,本文对恩格列净多晶型及其共晶进行了研究。首先,本文研究了恩格列净的结晶热力学性质。利用动态法测定了恩格列净晶型Ⅰ在四种纯溶剂（乙醇、甲酰胺、甲醇、乙腈）和一种混合溶剂（甲酰胺+水）中的溶解度。使用改进Apelblat、NRTL、λh模型对恩格列净晶型Ⅰ在纯溶剂中的溶解度进行拟合,使用CNIBS/R–K、Jouyban-Acree、NRTL模型对恩格列净晶型Ⅰ在混合溶剂中的溶解度进行拟合,并利用NRTL模型计算了溶解过程的热力学参数,结果表明恩格列净晶型Ⅰ在各溶剂体系中的溶解度均随温度升高而增大,并且其在各溶剂体系中的混合和溶解过程均为吸热、自发、熵驱动过程。然后,本文对恩格列净的多晶型进行了筛选,采用溶液结晶方法开发并成功制备了恩格列净的一种新的溶剂化物,使用XRD、DSC、FTIR、Raman等手段进行表征并研究了其脱溶剂过程。同时,本文采用溶析结晶法及缓慢蒸发法首次得到了晶型Ⅰ的单晶,并解析了其单晶结构。采用离线及在线监测方法对晶型Ⅰ向溶剂化物的溶剂介导转晶过程进行了研究,确定了转晶过程的速率控制步骤。最后,根据晶体工程学原理对恩格列净的共晶进行了筛选,使用差式扫描量热仪（DSC）、X射线粉末衍射（PXRD）等手段对所得产品进行了定性分析,成功获得了恩格列净-烟酰胺和恩格列净-柠檬酸两种共晶。通过选择合适的溶剂、配比和结晶方式,成功利用溶液结晶得到高纯度恩格列净-烟酰胺共晶,并对共晶进行了DSC、PXRD、TGA、FTIR、Raman、显微镜等表征。最后,通过利用Gaussian软件对恩格列净及配体分子的ESP电势分布进行计算分析,探究了共晶的基本性质及其氢键的形成方式。
李春霞[6]（2020）在《钯-钒氧簇选择性构建C=N键、C=O键》文中指出多金属氧簇是一类可以在原子水平上进行调节的金属氧簇化合物,由于其优异的氧化还原特性和可调节的结构尺寸而受到化学家的广泛关注。由于C=N键和C=O键化合物在有机合成化学中具有广泛应用前景,利用自然界中廉价易得的胺类、醇等经过选择性催化氧化合成此类化合物成为非常有价值的有机转化反应之一。本论文围绕钒氧簇的设计与合成以及选择性构造C=N键和C=O键,开展的研究工作主要如下:1、为了解决Pd-POMs合成步骤繁琐的科学问题,利用系列咪唑衍生物与醋酸钯、Keggin型POMs反应,一步法成功合成了4个钯-Keggin型多金属氧簇,[Pd（N-m Im）4]2[HPMo10V2O40]·4DMSO（1）、[Pd（N-i-p Im）4]2[HPMo10V2O40]·4DMSO（2）、[Pd（N-m Im）4]2[PMo11VO40]·4DMSO（3）、[Pd（N-p Im）4]2[PMo11VO40]（4）（N-m Im=N-甲基咪唑,N-p Im=N-丙基咪唑,N-i-p Im=N-异丙基咪唑）,并通过SCXRD、PXRD、IR、TGA等表征结构。进一步研究了氧气条件下苄胺氧化偶联反应以及二苄胺的氧化脱氢,并进行了底物扩展。此外,反应条件温和且化合物1催化效率高（苄胺转化率高达99.0%,选择性高达99.0%）。2、在合成钯-Keggin型多金属氧簇的基础上,以五氧化二钒,醋酸钯为初始原料,利用含氮咪唑为配体,通过自然挥发法,成功合成了5个咪唑修饰的钯-钒氧簇化合物:[Pd（N-m Im）4]2[H2V10O28]·H2O（5）、[Pd（N-e Im）4]2[H2V10O28]（6）、[Pd（N-p Im）4]6[H2V10O28]3·2H2O（7）、[Pd（N-m Im）4]2[V4O12]·4H2O（8）、[Pd（N-e Im）4][V6O16（N-e Im）4]（9）、[Pd（N-i-p Im）4][V6O16（N-i-p Im）4]·8H2O（10）,并经过SCXRD、PXRD、IR等表征。并将六种化合物用于催化HMF氧化和安息香氧化反应,结果表明化合物6在反应过程中的催化效果最好,产率可达99%,并进行了相应的底物扩展。此外,此催化剂在HMF和安息香氧化反应3次循环后,催化剂的结构基本稳定,催化活性没有降低。3.在合成Pd-POMs过程中,通过自然挥发法合成了3个钯配合物[Pd（CF3COO）（DMSO）2（H2O）2]2O（11）、Pd[（C6H5CH2）2NCS2)]2（12）、Pd[（（CH3）2CHCH2）2NCS2]2（13）,并通过SCXRD、PXRD、IR对三种Pd配合物进行了表征。更重要的是,配合物11对于在环境压力下芳香醇的选择性氧化（产率:96-99%）和2-碘苯酚与末端炔烃的串联环化（产率:最高98%）都非常有效。对照实验表明,配合物11在以上两个反应中的催化活性均高于简单的Pd（II）盐和四配位的配合物12和13。此外,配合物11在反应过程中稳定及其催化活性在3次循环后基本保持不变。
李馨阳[7]（2020）在《新型嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究》文中认为目的:抑制细胞核苷酸代谢以促进细胞凋亡是癌症治疗的一个重要方向。寻求高效低毒的化疗药物,延长患者生存期,是当代药物研发的主要目标。胸苷酸合酶（Thymidylate synthase,TS）作为细胞DNA合成起始与修复中的关键限速酶,在细胞复制旺盛部位表达较高,直接影响细胞增殖与代谢过程。当TS活性受到抑制,直接影响细胞周期进程,阻止DNA修复,最终诱导细胞凋亡。TS在癌组织与癌旁健康组织具有明显的表达差异,使其成为化疗药物研发的经典靶点之一。传统的TS抑制剂副作用较多,因而开发具有新型结构且高效低毒的TS抑制剂,具有重要的医学意义。研究方法:本研究主要分为三部分:1.提取并结合目前临床应用最广泛的两种类型TS抑制剂的关键药效团,设计并合成一系列新型TS抑制剂（A系列化合物）,通过MTT法进行活性筛选以及药物选择指数（SI）进行评估,并验证其抗癌机制。2.进一步定向结构优化,设计并合成一系列具有多重作用的TS抑制剂（B系列化合物）。通过体外TS测定与MTT初步筛选,以及构效关系研究,获得具有最佳活性的化合物;通过分子对接研究,研究其在TS（PDB:IJUJ）活性口袋内可能的作用方式;采用流式细胞术对该化合物的抗肿瘤细胞增殖能力进一步验证,同时采用western blot分析及验证其对增殖或凋亡信号通路的调控;通过transwell及细胞划痕实验,考察其抑制癌细胞迁徙的作用,从蛋白水平验证对其他信号通路的调控;体外血管生成实验与体内实验,进一步验证化合物的抗肿瘤增殖能力。3.以最初设计的N-苯基-（2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基）苯甲酰肼为结构基础,以1,3,4-恶二唑替代甲酰肼结构,设计并合成C系列化合物。采用体外TS测定,MTT筛选,集落形成实验,流式细胞术,线粒体膜电位测定实验等,在体外验证C系列化合物的抗肿瘤细胞增殖能力;并通过western blot分析验证其对相关信号通路的影响;采用体外血管生成实验与鸡胚尿囊膜实验,验证化合物对血管生成的抑制作用;通过荷瘤鼠实验与肺原位癌鼠模型实验,评估化合物的肿瘤增殖抑制作用及对模型鼠生存周期和毒效性作用的影响。结果:1.根据结合原理设计并合成了A系列42个N-苯基-（2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基）苯甲酰肼衍生物;TS酶活力测定结果显示部分化合物比培美曲塞（PTX）具有更强的酶抑制活性;细胞增殖测定结果表明大多数化合物对A549,OVCAR-3,SGC7901和MDA-MB-231细胞具有良好的抗增殖活性;其中化合物10l对A549细胞的IC50为1.26μM,优于PTX(IC50=3.31μM);此外,化合物10l的SI值高于PTX;流式细胞仪分析结果表明,化合物10l（凋亡率为39.4%）可以诱导A549细胞凋亡,并有效抑制肿瘤细胞的增殖;Western blot分析结果表明,化合物10l可通过下调bcl-2/bax的表达比例并激活caspase-3的表达,增加cleaved caspase-3的表达诱导内在凋亡。2.在A系列化合物的结构基础上,进一步设计并合成了B系列18个N-苯基-（2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基）苯基脲衍生物作为TS抑制剂;生物学评估结果表明,目标化合物可在体外显着抑制TS酶活性,并且大多数化合物对6种癌细胞系均具有出色的抗肿瘤活性;特别是与PTX比,化合物L14e对A549细胞(IC50=0.67μM)和H460细胞(IC50=0.81μM)具有优异的抗肿瘤能力和安全性;进一步的研究表明,化合物L14e可能导致G1/S期停滞,然后诱导内在凋亡;Tranwells实验,western blot分析和体外血管形成实验结果证明,化合物L14e可以抑制EGFR信号通路的激活,从而最终达到抑制癌组织中癌细胞迁移和血管生成的目的;此外,体内药理学评估显示化合物L14e在A549细胞荷瘤鼠中具有显着的抗肿瘤活性,肿瘤抑制率为84.86,远高于PTX;同时HE染色与血液成分生化分析结果显示,化合物L14e比PTX毒性低且对动物主要器官损伤小。3.体外生物学评估显示,C系列N-（3-（5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基）苯基）-2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺衍生物均具有显着抑制TS酶活性和对5种癌细胞系的优异抗肿瘤活性;特别是化合物7f不仅具有高的药物SI值,而且还对8个NSCLC细胞具有优异的抑制细胞增殖作用;流式细胞术分析结果表明,化合物7f不但具有抑制A549细胞周期进程的能力,还能够使线粒体膜电位变化进而诱导细胞凋亡;深入的研究表明,化合物7f能在不影响突变P53表达的同时,通过上调A549和PC-9细胞中野生型P53表达,从而诱导线粒体途径细胞凋亡;同时,化合物7f在体内与体外均可以抑制血管生成;在体内水平研究中,与PTX相比,化合物7f显着抑制了A549细胞荷瘤鼠中的肿瘤生长,并具有更高的肿瘤抑制率（87.36）;而且,化合物7f比PTX可以更有效地延长肺原位癌鼠的生存期。结论:本研究在深入探讨TS结构和功能的基础上,对现有的TS抑制剂进行了结构分析与优缺点总结;以获得高效低毒的新型TS抑制剂为目的,利用化学拼合原理设计并合成了一系列新型TS抑制剂;并以这种新结构为模板,分2次进行了结构优化;通过体外与体内生物学评估,最终获得了药物选择指数与抗肿瘤能力均优于PTX的化合物L14e及化合物7f;同时,化合物L14e及化合物7f还具有出色的抗血管生成的作用;为研究与开发治疗NSCLC的新型结构TS抑制剂奠定了基础。
王诗惠[8]（2019）在《靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的蛋白降解靶向嵌合体设计、合成以及生物活性研究》文中研究表明蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras,PROTAC）是一种双功能杂合化合物,一边用来结合靶蛋白,另一边用来结合E3连接酶,使得目标蛋白可以与E3连接酶结合,促进靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。实验结果表明:与传统蛋白抑制剂相比较,PROTAC在治疗学的发展中具有广阔的前景。最新研究证明沙利度胺及其衍生物可以结合到CRBN蛋白上,CRBN能与损伤DNA结合蛋白1（damaged DNA binding protein 1,DDB1）、Cullin-4A（CUL4A）、Cullins1调控子（Roc1）结合起来,形成E3泛素连接酶复合物CRL4。该复合物可利用泛素化来标记特定蛋白,随后水解靶向蛋白。BI2536为PLK1(IC50:0.83 nM)和BRD4(IC50:25 nM)双靶点蛋白酶抑制剂,并且其构效关系研究证明其酰胺键连接部位为可改造部位。因此本论文以BI2536及其衍生物作为靶蛋白配体,可与PLK1、BRD4结合,沙利度胺类似物作为E3连接酶配体,可与E3连接酶进行结合,选用不同长度和类型的连接体将两者进行连接,设计合成PROTAC BP系列化合物。并通过对化合物PLK1和BRD4蛋白抑制活性,人肺癌细胞A549和人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11细胞增殖抑制活性考察,并筛选出化合物BP-3以及对其MV4-11细胞凋亡的影响,对MV4-11胞中BRD4和PLK1蛋白降解能力和C-Myc蛋白表达进行了考察,对化合物BP-3抗肿瘤作用机制进行研究。同时对其在大鼠中的药代动力学特征进行了研究。用ELISA方法验证化合物对PLK1和BRD4蛋白抑制活性,实验结果表明合成的PROTAC BP系列化合物都呈现很好的BRD4和PLK1蛋白抑制活性。构效关系表明当化合物R结构为苄溴基,BI2536衍生物与沙利度胺类似物连接体为PEG且n=3时,对BRD4和PLK1蛋白抑制活性(BRD4:IC50=12.3 nM;PLK1:IC50=8.9 nM)最强,当连接体长度增加或替换为烷基链时对BRD4和PLK1蛋白抑制活性下降。CCK8法进行细胞实验结果表明,合成的PROTAC BP系列化合物都呈现很好的对人肺癌细胞A549和人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11细胞增殖抑制活性。其中化合物BP-2,BP-3和BP-4细胞增殖抑制活性都要优于对照化合物BI2536。其中化合物BP-3对A549(IC50=10.8 nM)和MV4-11(IC50=7.6 nM)增殖抑制活性最强。流式细胞术检测BI2536和化合物BP-3作用MV4-11 24 h后细胞凋亡率结果表明,0、50、100 nM,化合物BP-3诱导MV4-11细胞凋亡率分别为6.2%、26.3%、33.3%。证明化合物BP-3可诱导MV4-11细胞凋亡,且促MV4-11细胞凋亡活性要明显优于对照品BI2536。对MV4-11细胞周期影响研究显示,化合物BP-3使细胞周期阻滞在G0/G1期,BI2536细胞周期阻滞在G2/M期。MV4-11细胞凋亡相关蛋白表达检测证明,化合物BP-3诱导MV4-11细胞凋亡可能通过PARP裂解,caspase-3活化和Bcl-2下调有关。Western-blot实验结果表明化合物BP-3在20-30 nM浓度可以将BRD4蛋白完全降解;在40-50 nM浓度将PLK1蛋白降解,并且可降低BRD4下游通路中C-Myc蛋白的表达,在40-50 nM浓度C-Myc蛋白表达消失。证明化合物BP-3具有BRD4和PLK1蛋白降解能力,并且因降解BRD4蛋白使下游通道C-Myc蛋白表达减少并消失,并且其蛋白降解能力呈剂量依赖关系。化合物BP-3在50 nM浓度下与MV4-11细胞转染12h就可引起BRD4和PLK1明显降解。证明化合物BP-3对MV4-11细胞中BRD4和PLK1蛋白具有强效、快速的降解能力。MV4-11细胞移植SCID小鼠体内实验证明,化合物BP-3,BI2536都能明显抑制肿瘤的增长,但相同剂量下化合物BP-3抑制效果要优于BI2536。同时肿瘤组织BRD4,PLK1和C-Myc蛋白表达显示,化合物BP-3可通过使PLK1和BRD4蛋白降解,并降低C-Myc蛋白表达来达到抑制肿瘤生长作用。同时本论文对化合物BP-3大鼠体内药代动力学进行了研究,建立了应用高效液相色谱法（HPLC）测定化合物BP-3血药浓度的方法,结果表明,该方法专属性高,精密度、准确度良好,血浆样品处理采用沉淀法,操作简单,能够满足化合物BP-3的药代动力学研究。通过体外体内生物活性实验证明,本论文设计合成的化合物BP-3可快速、有效的降解BRD4和PLK1蛋白,并使C-Myc蛋白表达降低,同时具有很好的肿瘤生长抑制能力。
倪伟伟[9]（2019）在《硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及活性研究》文中研究表明全世界约有一半人口感染幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,Hp）,幽门螺旋杆菌感染会引起胃炎、胃溃疡等多种疾病,经证实尿素酶为其主要毒性因子,所以尿素酶抑制剂有望成为治疗幽门螺旋杆菌感染引起的疾病的一线药物。本文以尿素衍生物硫脲和氨基硫脲为活性基团,以取代苯甲酸、取代苯乙酸、取代苯甲醛等为骨架结构,合成一系列N-取代硫脲衍生物类尿素酶抑制剂。通过对反应条件探索,最终确定两条较为合适的合成路线:取代苯甲酸、取代苯乙酸先以氯化亚砜于90℃反应1h氯化,再以甲苯为溶剂,与硫脲在100℃反应1.5h得最终产物;取代苯甲醛则与氨基硫脲于甲醇中发生缩合反应生成席夫碱,再用硼氢化钠于四氢呋喃中还原得目标产物。将所得化合物进行尿素酶抑制活性测试,筛选出抑制活性较好的化合物3个,分别为a20(IC50=0.19±0.01μmol/L)、c4(IC50=0.14±0.04μmol/L)和c14(IC50=0.22±0.01μmol/L),抑制活性均高于阳性对照物乙酰氧肟酸AHA(IC50=27.21±2.69μmol/L)。为了阐明这些化合物与幽门螺旋杆菌尿素酶的作用机制,使用表面等离子体共振（SPR）和分子模拟技术对其进行分析,化合物a20、c4和c14的KD值分别为（1.01±0.17）×10-2μM、（2.40±0.18）×10-2μM和（1.43±0.09）×10-2μM,所测化合物与尿素酶的结合速率常数均远大于解离速率常数;分子模拟技术结果表明这3个化合物不仅可与尿素酶活性中心直接作用,同时也会与尿素酶空腔的氨基酸残基结合,为它们良好的尿素酶抑制活性提供了较好的理论和实验支持。通过MTT以及CCK8法评价浓度为250μg/mL的化合物分别对HepG2细胞、SGC-7901细胞和K562细胞三种细胞的毒性影响,结果表明化合物对HepG2细胞、SGC-7901细胞的致死率大部分低于20%,对K562细胞的致死率大部分低于30%,均无较高细胞毒性。
闫忠忠[10]（2019）在《嘧啶胺类农药分子的设计合成与生物活性研究》文中研究指明本研究以发现高活性、低毒性农药分子为目的,采用嘧啶胺结构作为模板设计合成一系列嘧啶胺类农药分子并对其进行生物活性研究。具体内容如下:（1）先导化合物的发现选择了嘧啶胺类杀菌剂乙嘧酚为模板,对其进行了结构改造,引入了巯基、硫醚、亚砜和砜并合成了10个乙嘧酚衍生物A1A10。通过将杀菌剂氟嘧菌胺、杀螨剂嘧螨醚和啶虫脒、呋虫胺、噻虫胺、唑虫酰胺等农药分子的活性片段利用拼合原理拼合在一起设计合成了化合物B1B11、C1和D1。初步生物活性显示,化合物C1和D1具备作为先导化合物的潜力。（2）嘧啶胺衍生物的合成鉴于在拼合原理指导下所设计的化合物C1具有较好的杀虫和杀菌活性,通过取代、还原、嘧啶环合等反应继续合成了化合物C2C13,并对其进行了结构表征。鉴于化合物D1同样具有很好的杀虫和杀菌活性,通过插件法设计了苯基恶唑嘧啶胺衍生物并利用亲核加成消去、恶唑成环、取代、酮的肟化以及肟的还原等反应相继合成了苯基恶唑嘧啶胺系列化合物D2D25,并对其进行了结构表征。此外,在苯基恶唑嘧啶胺衍生物研究的基础之上,利用生物电子等排以及骨架跃迁等原理实现了将恶唑环替换成噻唑环的分子设计,并利用亲核加成消去、酰胺的硫代、噻唑成环、取代、酮的肟化以及肟的还原等反应,合成了苯基恶唑嘧啶胺系列化合物E1E27,并对其进行了结构表征。（3）嘧啶胺衍生物的生物活性设计合成的嘧啶胺类化合物具有中等到优秀不同程度的杀蚕豆蚜虫和棉红蜘蛛活性。其中,化合物C9具有略优于对照螺虫乙酯的杀螨活性;化合物D16、D18、D20、E6、E7、E9、E15、E17、E20和E22均具有优于对照吡虫啉的杀蚜虫活性。在杀菌活性方面,所合成目标化合物的离体活性均表现一般,但其活体活性中表现出对小麦白粉病和玉米锈病很高的防效。其中,化合物D4、D9、E15具有优于商品化杀菌剂氟硅唑的预防小麦白粉病活性;化合物D20、D23、E13、E15、E21、E23和E25对玉米锈病防效均优于商品化杀菌剂戊唑醇。此外,细胞毒性试验结果显示化合物E15具有相对更低的细胞毒性,具有进一步开发的前景。（4）嘧啶胺类农药分子构效关系与性质对目标化合物的结构与生物活性进行了初步构效关系研究发现:嘧啶环和苯环上取代基团的立体效应和电子效应以及手性中心的引入会对活性产生不同程度的影响。通过对苯基恶唑嘧啶胺衍生物的杀蚜虫活性和苯基噻唑嘧啶胺衍生物的预防玉米锈病活性分别展开3D-QSAR研究发现:立体场、静电场、疏水场和氢键供受体场分别对于目标化合物的生物活性具有不同程度的贡献,并且在目标化合物的生物活性预测和接下来的深入结构优化方面具有重要作用。通过对文中部分嘧啶胺衍生物进行理论计算发现:苯基恶（噻）唑结构片段对于生物活性至关重要;对含有手性中心的目标化合物而言,其R构型可能具有更加突出的生物活性。
二、N-2-氯苄基苯甲酰胺的固相合成及其晶体结构分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、N-2-氯苄基苯甲酰胺的固相合成及其晶体结构分析（论文提纲范文）
（1）两种酰胺类化合物的设计、合成及除草活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 HPPD结构及生物学功能 |
| 1.2 HPPD抑制剂分类 |
| 1.2.1 吡唑类 |
| 1.2.2 三酮类 |
| 1.2.3 异恶唑类 |
| 1.3 HPPD除草剂国内外研究进展 |
| 1.3.1 国内研究进展 |
| 1.3.2 国外研究进展 |
| 1.4 苯甲酰胺类除草剂 |
| 1.5 立题依据与设计思路 |
| 1.5.1 异恶唑酰胺类化合物 |
| 1.5.2 3-甲基苯甲酰胺类化合物 |
| 第二章 异恶唑酰胺类衍生物合成及除草活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 试验部分 |
| 2.2.1 仪器与试剂 |
| 2.2.2 合成路线 |
| 2.2.3 化合物合成 |
| 2.2.4 化合物除草活性测定 |
| 2.2.5 外源添加试验 |
| 2.2.6 HPPD酶活试验 |
| 2.2.7 分子模拟 |
| 2.3 结果分析 |
| 2.3.1 化学合成 |
| 2.3.2 生物活性测定 |
| 2.3.3 外源添加结果分析 |
| 2.3.4 酶活结果分析 |
| 2.3.5 分子模拟结果分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 3-甲基苯甲酰胺类衍生物合成及除草活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.1.1 仪器与试剂 |
| 3.1.2 合成路线 |
| 3.1.3 化合物合成 |
| 3.1.4 化合物除草活性测定 |
| 3.2 结果分析 |
| 3.2.1 化学合成 |
| 3.2.2 生物活性测定 |
| 3.3 本章小结 |
| 第四章 全文总结 |
| 4.1 主要结论 |
| 4.2 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）酰基硫脲衍生物的合成、生物活性及分子对接（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 农药近年来的发展趋势 |
| 1.3 酰基硫脲化合物的研究进展 |
| 1.4 酰基硫脲及其衍生物的应用 |
| 1.4.1 农业方面 |
| 1.4.2 药物方面 |
| 1.5 酰基硫脲的合成方法 |
| 1.6 磺酰脲类除草剂及其作用机理 |
| 1.7 课题的确定及其研究内容 |
| 第二章 N-2-硝基-4-甲砜基苯甲酰基-N′-(取代苯基)硫脲的合成 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.2 合成路线 |
| 2.3 合成方法 |
| 2.3.1 仪器及试剂的前处理 |
| 2.3.2 2-硝基-4-甲砜基苯甲酰氯的制备 |
| 2.3.3 2-硝基-4-甲砜基苯甲酰异硫氰酸酯的制备 |
| 2.3.4 目标化合物的合成及纯化 |
| 2.4 表征样品的制备 |
| 2.4.1 红外光谱样品制备及测试方法 |
| 2.4.2 核磁共振样品制备及测试方法 |
| 2.5 实验结果与分析 |
| 2.5.1 目标化合物的物理化学性质 |
| 2.5.2 目标化合物的IUPAC命名及表征数据 |
| 2.5.3 红外光谱分析 |
| 2.5.4 核磁共振氢谱分析 |
| 2.5.5 核磁共振碳谱分析 |
| 2.6 反应条件探讨 |
| 2.6.1 纯化条件探讨 |
| 第三章 目标化合物生物活性初步测试及分子对接 |
| 3.1 除草活性测定 |
| 3.1.1 测试方法:平皿法 |
| 3.1.2 平皿法除草活性结果 |
| 3.2 AHAS酶活性抑制实验 |
| 3.2.1 供试植物的培养与测试方法 |
| 3.2.2 AHAS酶活性抑制结果 |
| 3.3 分子对接研究 |
| 3.3.1 分子对接准备 |
| 3.3.2 分子对接结果 |
| 3.4 构效关系 |
| 第四章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（3）新型小分子PD-L1抑制剂的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩写表 |
| 1 不同结构小分子PD-L1 抑制剂活性对比研究 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 结果与讨论 |
| 1.3 小结 |
| 1.4 实验部分 |
| 参考文献 |
| 2 新型小分子PD-L1 抑制剂的设计、合成及活性研究 |
| 2.1 系列A化合物的设计、合成及生物活性评价 |
| 2.2 系列B化合物的设计、合成及生物活性评价 |
| 2.3 系列C化合物的设计、合成及生物活性评价 |
| 2.4 小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 3 小分子PD-1/PD-L1 抑制剂的研究进展 |
| 3.1 背景 |
| 3.2 PD-L1 非肽类小分子抑制剂的国内外研究现况 |
| 3.3 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（4）基于Mitsunobu反应的氮杂多肽多样化合成及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 多肽及其类似物的发现历程 |
| 1.2 多肽及其二级结构类似物 |
| 1.2.1 α-螺旋类似物 |
| 1.2.2 β-折叠类似物 |
| 1.2.3 β-转角类似物 |
| 1.2.4 小结 |
| 1.3 氮杂多肽 |
| 1.3.1 氮杂多肽的构象分析 |
| 1.3.2 氮杂多肽的合成方法 |
| 1.3.3 小结 |
| 1.4 Freidinger-Veber内酰胺及其衍生物 |
| 1.4.1 Nai和Aid的构象分析 |
| 1.4.2 Nai和Aid的合成方法 |
| 1.4.3 小结 |
| 1.5 Mitsunobu反应 |
| 1.5.1 氧原子作为亲核试剂 |
| 1.5.2 氮原子作为亲核试剂 |
| 1.5.3 碳原子作为亲核试剂 |
| 1.5.4 新型偶氮试剂 |
| 1.5.5 新型膦试剂 |
| 1.5.6 Mitsunobu中的有机催化策略 |
| 1.5.7 纯化策略 |
| 1.5.8 小结 |
| 1.6 肾素-血管紧张素系统(RAS) |
| 1.6.1 Ang-(1-7)的功能受体-Mas受体 |
| 1.6.2 研究血管紧张素-(1-7)的药理学工具 |
| 1.6.3 血管紧张素1-7与炎症 |
| 1.6.4 血管紧张素(1-7)在癌症中的作用 |
| 1.6.5 Ang-(1-7)或TXA127的临床试验 |
| 1.6.6 小结 |
| 1.7 本章小结及本研究的创新点 |
| 2 通过Mitsunobu反应来构建多样化的氮杂肽单体 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 背景 |
| 2.3 课题的提出 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 反应条件的优化 |
| 2.4.2 反应底物扩展(液相) |
| 2.4.3 反应底物扩展(固相) |
| 2.4.4 Aza-Ang-(1–7)的衍生物的合成 |
| 2.5 本章小结 |
| 2.6 实验部分 |
| 2.6.1 实验仪器,试剂和基本操作 |
| 2.6.2 化合物合成及结果表征(液相) |
| 2.6.3 化合物合成及结果表征(固相) |
| 2.6.4 化合物合成及结果表征[Aza-Ang-(1–7)的类似物] |
| 3 通过分子内Mitsunobu反应来构建Aid肽类似物 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 背景 |
| 3.3 课题的提出 |
| 3.4 实验结果及讨论 |
| 3.4.1 反应条件的优化 |
| 3.4.2 反应底物确认(液相) |
| 3.4.3 Aid-Ang-(1–7)的衍生物的合成 |
| 3.5 本章小结 |
| 3.6 实验部分 |
| 3.6.1 实验仪器,试剂和基本操作 |
| 3.6.2 化合物合成及结构表征(液相) |
| 3.6.3 化合物合成及结果表征(固相) |
| 4 Ang-(1-7)及其衍生物的初步活性评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验结果及讨论 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 实验材料与试剂 |
| 4.3.2 细胞生长抑制实验(MTT法) |
| 4.3.3 抗炎活性测试(ELISA) |
| 4.3.4 抗炎活性测试(qRT-PCR法) |
| 4.4 本章小结 |
| 5 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| A 作者简介 |
| B 博士期间发表论文情况 |
| C 部分重要化合物核磁谱图 |
| D 部分重要化合物液质谱图 |
| E 产物的单晶衍射数据 |
| F 学位论文数据集 |
| 致谢 |
（5）SGLT-2抑制剂恩格列净多晶型及共晶研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 1.1 药物多晶型及溶剂化物 |
| 1.2 药物共晶 |
| 1.3 恩格列净简介 |
| 1.3.1 药物物性及应用 |
| 1.4 恩格列净国内外研究现状 |
| 1.5 本文研究内容 |
| 第2章 恩格列净结晶热力学研究 |
| 2.1 文献综述 |
| 2.1.1 溶解度理论基础与测量方法 |
| 2.1.2 溶解度的数学模型 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验试剂与仪器 |
| 2.2.2 溶解度测定 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 恩格列净晶型Ⅰ在不同溶剂中的溶解度 |
| 2.3.2 恩格列净晶型Ⅰ的溶解热力学性质 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 恩格列净多晶型研究 |
| 3.1 文献综述 |
| 3.1.1 多晶型及溶剂化物的制备 |
| 3.1.2 多晶型与溶剂化物转化机理 |
| 3.1.3 多晶型及溶剂化物表征方法 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 恩格列净多晶型的筛选 |
| 3.2.3 恩格列净晶型Ⅰ的单晶培养 |
| 3.2.4 恩格列净晶型及溶剂化物表征 |
| 3.2.5 恩格列净转晶过程的在线测定 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 新NMP溶剂化物的确定 |
| 3.3.2 晶体形貌表征 |
| 3.3.3 光谱分析 |
| 3.3.4 恩格列净的晶型Ⅰ与溶剂化物之间的转晶研究 |
| 3.3.5 恩格列净晶型Ⅰ的单晶结构 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 恩格列净共晶开发与表征 |
| 4.1 文献综述 |
| 4.1.1 药物共晶的形成机理 |
| 4.1.2 共晶的设计 |
| 4.1.3 共晶的制备方法 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与仪器 |
| 4.2.2 恩格列净共晶的制备 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 恩格列净共晶的筛选 |
| 4.3.2 共晶的表征 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与建议 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 创新点 |
| 5.3 建议 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
（6）钯-钒氧簇选择性构建C=N键、C=O键（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 多钒氧簇 |
| 1.2 多钒氧簇催化的有机反应 |
| 1.3 选题目的意义及研究内容 |
| 第二章 咪唑钯-钼钒氧簇构建C=N键反应研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.4 催化反应过程 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 咪唑钯-钒氧簇构建C=O键反应研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.4 催化反应过程 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 双核钯簇催化剂构建C=O键反应研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.4 催化反应过程 |
| 4.5 本章小结 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 附录一 化合物的晶体数据 |
| 附录二 部分化合物的气相图、质谱图及核磁谱图 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
（7）新型嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写略语 |
| 引言 |
| 第一部分:N-苯基-(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼衍生物(A系列)的设计,合成与活性研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 主要仪器 |
| 2.2 一般方法 |
| 2.3 细胞培养 |
| 2.4 MTT测定与TS活力测定 |
| 2.5 Annexin V-FITC/propidium iodide(PI)双染法 |
| 2.6 Western blot分析 |
| 2.7 统计分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 目标化合物(A系列化合物)的合成路线 |
| 3.2 A系列化合物的合成 |
| 3.2.1 2 ,4-二羟基嘧啶-5-磺酰氯的合成(1) |
| 3.2.2 合成中间体化合物2-4的制备通法 |
| 3.2.2.1 4 -(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酸的制备(2) |
| 3.2.2.2 3 -(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酸的制备(3) |
| 3.2.2.3 2 -(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酸的制备(4) |
| 3.2.3 合成化合物5a-5g,6a-6g和7a-7g的制备通法 |
| 3.2.4 合成化合物8h-8n,9h-9n和10h-10n的制备通法 |
| 3.3 A系列化合物抗肿瘤活性及构效关系的研究 |
| 3.4 化合物10l对A549细胞凋亡的影响 |
| 3.5 化合物10l对A549细胞中凋亡蛋白表达的影响 |
| 4 小结 |
| 第二部分:N-苯基-(2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺基)苯基脲衍生物(B系列)的设计,合成与活性研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般方法 |
| 2.2 细胞培养 |
| 2.3 MTT测定与TS活力测定 |
| 2.4 Annexin V-FITC/propidium iodide(PI)染色 |
| 2.5 Western blot分析 |
| 2.6 细胞迁移和细胞划痕测定 |
| 2.7 体外血管形成 |
| 2.8 毒性测试 |
| 2.9 A549荷瘤鼠模型 |
| 2.10 HE染色 |
| 2.11 免疫组织化学分析 |
| 2.12 统计分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 B系列化合物的合成和验证 |
| 3.1.1 2 ,4-二羟基嘧啶-5-磺酰氯的合成(L1) |
| 3.1.2 合成化合物L3a-L3c的制备通法 |
| 3.1.3 合成化合物L4a-L4c的制备通法 |
| 3.1.4 合成化合物L7d-17i的制备通法 |
| 3.1.5 合成化合物L10d-L10i的制备通法 |
| 3.1.6 合成化合物L8d-18i的制备通法 |
| 3.1.7 合成化合物L11d-L11i的制备通法 |
| 3.1.8 合成化合物L9d-L9i的制备通法 |
| 3.1.9 合成化合物L12d-L12i的制备通法 |
| 3.1.10 化合物L13d-L13i,L14d-L14i和 L15d-L15i的制备通法 |
| 3.2 TS酶测定与分子对接 |
| 3.3 MTT测定与活性构效关系(SAR)研究 |
| 3.4 药物选择指数相关研究 |
| 3.5 化合物L14e对A549和H460细胞周期的影响 |
| 3.6 化合物L14e对A549和H460细胞凋亡及相关凋亡蛋白表达影响 |
| 3.7 化合物L14e对A549和H460细胞的迁移影响 |
| 3.8 化合物L14e对 A549 细胞中EGFR信号通路蛋白的影响 |
| 3.9 化合物L14e对 A549 细胞中VEGF的分泌及体外血管形成的影响 |
| 3.10 化合物L14e在体内的毒性与抗肿瘤作用研究 |
| 4 小结 |
| 第三部分:N-(3-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2,4-二羟基嘧啶-5-磺酰胺衍生物(C系列)的设计,合成与活性研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般方法 |
| 2.2 MTT测定 |
| 2.3 分子对接 |
| 2.4 集落形成实验(平板单克隆形成实验) |
| 2.5 细胞周期分析和Annexin V-FITC/PI染色 |
| 2.6 线粒体膜电位检测(JC-10) |
| 2.7 蛋白质提取与western blot分析 |
| 2.8 VEGF分泌含量检测 |
| 2.9 鸡胚尿囊膜(CAM)实验 |
| 2.10 体外血管的形成 |
| 2.11 A549荷瘤鼠模型 |
| 2.12 免疫组织化学分析 |
| 2.13 动物毒性试验 |
| 2.14 原位肺癌鼠模型及预后实验 |
| 2.15 统计分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 目标化合物的合成和验证 |
| 3.1.1 3-硝基苯甲酰肼(4)的制备 |
| 3.1.2 2-(N-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑(5a-5m)的合成通法 |
| 3.1.3 3 -(5-(R-取代苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯胺(6a-6m)的合成通法 |
| 3.1.4 目标化合物(7a-7m)的制备通法 |
| 3.2 化合物生物活性和分子对接的初步评估 |
| 3.3 C系列化合物的构效关系(SAR)研究 |
| 3.4 化合物7f对A549细胞和PC-9细胞的周期与凋亡的影响 |
| 3.5 化合物7f对A549细胞和PC-9细胞的线粒体膜电位的影响 |
| 3.6 化合物7f对A549细胞和PC-9细胞周期检查点蛋白的影响 |
| 3.7 化合物7f对A549细胞和PC-9细胞中线粒体凋亡蛋白的影响 |
| 3.8 化合物7f在体外和体内对血管生成的影响 |
| 3.9 化合物7f在A549荷瘤鼠模型中的研究 |
| 3.10 化合物7f对肺原位癌模型鼠的作用 |
| 4 小结 |
| 本研究创新性的自我评价与结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的蛋白降解靶向嵌合体设计、合成以及生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 蛋白降解靶向嵌合体的研究进展 |
| 1.2.1 激素受体抑制剂 |
| 1.2.2 疏水标记(HyT) |
| 1.2.3 蛋白降解靶向嵌合体技术 |
| 1.2.3.1 肽类蛋白降解靶向嵌合体 |
| 1.2.3.2 “小分子”蛋白降解靶向嵌合体 |
| 1.3 通过结合HSP70 分子伴侣或直接结合20S蛋白酶体而使靶向蛋白质降解 |
| 1.4 结论与展望 |
| 1.5 本课题的研究内容及创新性 |
| 1.5.1 本课题的研究内容 |
| 1.5.2 本课题的创新性 |
| 第2章 PLK1、BRD4 双靶向PROTAC BP系列化合物的设计与合成 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 材料 |
| 2.1.2 仪器 |
| 2.2 合成路线设计 |
| 2.2.1 PROTAC BP系列化合物的合成 |
| 2.3 结果和讨论 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 PROTAC BP系列化合物对BRD4和PLK1 蛋白抑制作用研究 |
| 3.1 材料及仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 体外PLK1激酶抑制活性试验 |
| 3.2.2 体外BRD4激酶抑制活性试验 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 PROTAC BP系列化合物与细胞作用的研究 |
| 4.1 材料与仪器 |
| 4.1.1 材料 |
| 4.1.2 仪器 |
| 4.1.3 细胞来源 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 细胞培养 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 PROTAC BP系列化合物对A549和MV4-11细胞增殖抑制作用 |
| 4.3.2 化合物BP-3对A549和MV4-11细胞迁移影响 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 化合物BP-3对MV4-11细胞周期和凋亡的影响 |
| 5.1 实验试剂及材料 |
| 5.1.1 细胞株 |
| 5.1.2 主要试剂和材料 |
| 5.1.3 仪器和设备 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 细胞凋亡检测 |
| 5.2.2 细胞周期检测 |
| 5.2.3 化合物BP-3对MV4-11细胞凋亡相关蛋白表达的检测 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 MV4-11细胞凋亡检测结果与讨论 |
| 5.3.2 MV4-11细胞周期检测结果与讨论 |
| 5.3.3 化合物BP-3对MV4-11细胞相关凋亡蛋白表达水平的影响 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 化合物BP-3对BRD4、PLK1和C-Myc蛋白降解作用研究 |
| 6.1 实验试剂及材料 |
| 6.1.1 细胞株 |
| 6.1.2 主要试剂和材料 |
| 6.1.3 仪器和设备 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 细胞的培养、传代 |
| 6.2.2 对MV4-11细胞的干预 |
| 6.2.3 Western-Blot |
| 6.2.4 Western-Blot法检测BI2536、化合物BP-3不同作用时间对MV4-11细胞中PLKl、BRD4、C-Myc蛋白表达的影响 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 BI2536、化合物BP-3不同浓度对MV4-11细胞中PLKl,BRD4,C-Myc蛋白表达的影响 |
| 6.3.2 BI2536、化合物BP-3不同时间对MV4-11细胞中PLKl、BRD4、C-Myc蛋白表达的影响 |
| 6.4 本章小结 |
| 第7章 化合物BP-3对MV4-11细胞移植SCID小鼠的影响和SD大鼠药代动力学研究 |
| 7.1 材料与仪器 |
| 7.1.1 材料 |
| 7.1.2 仪器 |
| 7.1.3 动物来源 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.2.1 化合物BP-3对MV4-11细胞移植SCID小鼠的作用 |
| 7.2.2 Western-blot检测MV4-11细胞移植SCID小鼠肿瘤组织中蛋白PLK1、BRD4和C-Myc蛋白表达 |
| 7.2.3 化合物BP-3对SD大鼠药代动力学研究 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 化合物BP-3对MV4-11细胞移植SCID小鼠的影响 |
| 7.3.2 化合物BP-3对MV4-11细胞移植SCID小鼠PLK1,BRD4和C-Myc蛋白表达的影响 |
| 7.3.3 化合物BP-3对SD大鼠的药代动力学研究 |
| 7.4 本章小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 作者简介及科研成果 |
| 致谢 |
（9）硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 幽门螺旋杆菌简介 |
| 1.2 尿素酶简介 |
| 1.3 尿素酶抑制剂的分类 |
| 1.3.1 氧肟酸类尿素酶抑制剂 |
| 1.3.2 磷酰胺类尿素酶抑制剂 |
| 1.3.3 酚醌类类尿素酶抑制剂 |
| 1.3.4 杂环类类尿素酶抑制剂 |
| 1.3.5 尿素衍生物类类尿素酶抑制剂 |
| 1.4 尿素酶抑制剂的应用研究 |
| 1.4.1 尿素酶抑制剂在农业上的应用 |
| 1.4.2 尿素酶抑制剂在畜牧业上的应用 |
| 1.4.3 尿素酶抑制剂在医药上的应用 |
| 1.5 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂研究现状 |
| 1.6 课题设计 |
| 第2章 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 N-芳酰基硫脲类尿素酶抑制剂的合成及表征 |
| 2.2.3 N-苄基氨基硫脲类尿素酶抑制剂的合成及表征 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 合成方法的选取 |
| 2.3.2 取代苯甲(乙)酸酰化条件的选择 |
| 2.3.3 席夫碱中间体还原反应溶剂的确定 |
| 2.3.4 主要副反应 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的活性测试及机理研究 |
| 3.1 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的活性测试 |
| 3.1.1 抑制活性测试所需试剂与仪器 |
| 3.1.2 实验方法 |
| 3.1.3 结果与讨论 |
| 3.1.3.1 N-芳甲酰基硫脲活性 |
| 3.1.3.2 N-芳乙酰基硫脲活性 |
| 3.1.3.3 N-苄基氨基硫脲活性 |
| 3.1.4 结果与讨论 |
| 3.2 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的抑制机理研究 |
| 3.2.1 抑制机理研究主要仪器和试剂 |
| 3.2.2 实验操作 |
| 3.2.3 结果与讨论 |
| 3.2.4 小结 |
| 3.3 硫脲衍生物类尿素酶抑制剂与尿素酶分子对接研究 |
| 3.3.1 实验部分 |
| 3.3.2 结果与讨论 |
| 3.3.2.1 化合物a20对接结果分析 |
| 3.3.2.2 化合物c4和c14对接结果分析 |
| 3.3.3 结果与讨论 |
| 3.4 结论 |
| 第4章 细胞毒性测试 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 主要仪器与试剂 |
| 4.2.2 化合物细胞毒性测试 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 作者在学期间取得的学术成果 |
| 附录A 化合物NMR谱图 |
| 附录B 化合物ESI谱图 |
（10）嘧啶胺类农药分子的设计合成与生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 农药概况与发展趋势 |
| 1.1.1 农药概况 |
| 1.1.2 农药发展趋势 |
| 1.2 嘧啶胺类农药分子的合成与生物活性研究进展 |
| 1.2.1 嘧啶胺类农药分子在杀菌方面的应用 |
| 1.2.2 嘧啶胺类农药分子在杀虫方面的应用 |
| 1.2.3 嘧啶胺类农药分子在除草方面的应用 |
| 1.3 课题的选择与研究内容 |
| 1.3.1 课题的选择 |
| 1.3.2 研究内容 |
| 第2章 嘧啶胺先导化合物设计与合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.2.2 5-丁基-2-(乙氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇(乙嘧酚)衍生物的合成 |
| 2.2.3 嘧啶-4-胺中间体及目标分子的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 硫醚的氧化反应 |
| 2.3.2 环合反应 |
| 2.3.3 氨基亲核取代反应 |
| 2.4 结构表征 |
| 2.4.1 ~1H NMR分析 |
| 2.4.2 ~(13)C NMR分析 |
| 2.4.3 IR谱图分析 |
| 2.4.4 GC-MS分析 |
| 2.5 初步活性反馈 |
| 2.6 小结 |
| 第3章 4-苯氧基苯嘧啶胺衍生物设计与合成 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验仪器与试剂 |
| 3.2.2 嘧啶中间体的合成 |
| 3.2.3 苯氧基苄胺中间体的合成 |
| 3.2.4 4-苯氧基苯嘧啶胺衍生物的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 羟基卤化反应 |
| 3.3.2 氰基还原反应 |
| 3.4 结构表征 |
| 3.4.1 ~1H NMR分析 |
| 3.4.2 ~(13)C NMR分析 |
| 3.4.3 IR谱图分析 |
| 3.4.4 GC-MS分析 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 苯基恶唑嘧啶胺衍生物设计与合成 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验仪器与试剂 |
| 4.2.2 (2-取代苯基恶唑-4-基)甲胺(4-c)的合成 |
| 4.2.3 1-(2-苯基恶唑-4-基)乙-1-胺(4-f)的合成 |
| 4.2.4 苯基恶唑嘧啶胺衍生物的合成 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 恶唑成环反应 |
| 4.3.2 氨基亲核取代反应 |
| 4.4 结构表征 |
| 4.4.1 ~1H NMR分析 |
| 4.4.2 ~(13)C NMR分析 |
| 4.4.3 IR谱图分析 |
| 4.4.4 HPLC-MS分析 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 苯基噻唑嘧啶胺衍生物设计与合成 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验仪器与试剂 |
| 5.2.2 目标化合物E1和E2 的合成 |
| 5.2.3 目标化合物E3和E4 的合成 |
| 5.2.4 目标化合物E5~E26 的合成 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 酰胺硫代化反应 |
| 5.3.2 噻唑关环反应 |
| 5.4 结构表征 |
| 5.4.1 ~1H NMR分析 |
| 5.4.2 ~(13)C NMR分析 |
| 5.4.3 IR谱图分析 |
| 5.4.4 GC-MS分析 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 嘧啶胺类农药分子的生物活性研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 杀虫活性 |
| 6.2.1 供试靶标 |
| 6.2.2 试验方法 |
| 6.2.3 先导化合物发现过程合成化合物的杀虫活性 |
| 6.2.4 4-苯氧基苯嘧啶胺衍生物的杀虫活性 |
| 6.2.5 苯基恶唑嘧啶胺衍生物的杀虫活性 |
| 6.2.6 苯基噻唑嘧啶胺衍生物的杀虫活性 |
| 6.3 杀菌活性 |
| 6.3.1 供试菌种 |
| 6.3.2 试验方法 |
| 6.3.3 先导化合物发现过程合成化合物的杀菌活性 |
| 6.3.4 4-苯氧基苯嘧啶胺衍生物的杀菌活性 |
| 6.3.5 苯基恶唑嘧啶胺衍生物的杀菌活性 |
| 6.3.6 苯基噻唑嘧啶胺衍生物的杀菌活性 |
| 6.4 除草活性 |
| 6.5 细胞毒性试验 |
| 6.6 小结 |
| 第7章 嘧啶胺类农药分子构效关系与性质研究 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 初步构效关系 |
| 7.2.1 4-苯氧基苯嘧啶胺衍生物初步构效关系 |
| 7.2.2 苯基恶唑嘧啶胺衍生物初步构效关系 |
| 7.2.3 苯基噻唑嘧啶胺衍生物初步构效关系 |
| 7.3 三维定量构效关系 |
| 7.3.1 3D-QSAR方法模型的建立 |
| 7.3.2 CoMFA和 CoMSIA结果分析 |
| 7.4 性质研究 |
| 7.4.1 参数的获取 |
| 7.4.2 参数的分析 |
| 7.4.3 分子几何构型分析 |
| 7.4.4 前线轨道分析 |
| 7.4.5 静电势分析 |
| 7.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 A:攻读博士期间发表的相关论文 |
| 附录 B:目标化合物一览表 |
| 附录 C:部分化合物谱图 |
| 致谢 |
四、N-2-氯苄基苯甲酰胺的固相合成及其晶体结构分析（论文参考文献）
- [1]两种酰胺类化合物的设计、合成及除草活性研究[D]. 孙新林. 西北农林科技大学, 2021(01)
- [2]酰基硫脲衍生物的合成、生物活性及分子对接[D]. 李佳恢. 吉林农业大学, 2021
- [3]新型小分子PD-L1抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 张钰. 浙江大学, 2021(02)
- [4]基于Mitsunobu反应的氮杂多肽多样化合成及应用[D]. 戴川. 重庆大学, 2020(12)
- [5]SGLT-2抑制剂恩格列净多晶型及共晶研究[D]. 马佳原. 天津大学, 2020(02)
- [6]钯-钒氧簇选择性构建C=N键、C=O键[D]. 李春霞. 聊城大学, 2020(08)
- [7]新型嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究[D]. 李馨阳. 中国医科大学, 2020
- [8]靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的蛋白降解靶向嵌合体设计、合成以及生物活性研究[D]. 王诗惠. 吉林大学, 2019(02)
- [9]硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及活性研究[D]. 倪伟伟. 吉首大学, 2019(02)
- [10]嘧啶胺类农药分子的设计合成与生物活性研究[D]. 闫忠忠. 湖南大学, 2019(07)