一、拉米夫定在肝移植中的应用（论文文献综述）
董冲[1]（2020）在《应用HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者术后新发乙肝风险及预防方案的研究》文中进行了进一步梳理目的:研究乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性供肝应用于儿童肝移植受者的危险因素及探讨乙肝疫苗主动免疫预防术后新发乙肝（HBV）的疗效及影响因素。方法:1、对天津市第一中心医院自2012年8月至2014年11月150例儿童亲体肝移植的供受者资料进行回顾性分析,依据供者血清HBcAb检测结果分为HBcAb阳性组和HBcAb阴性组,对两组儿童受者的新发HBV感染情况以及临床资料进行比较分析。根据肝移植术后是否有新发HBV感染分为新发HBV组及非新发HBV组,统计分析两组供者性别、血清HBcAb检测结果、供肝组织共价闭合环状脱氧核糖核酸（HBV cccDNA）检测结果、受者手术时间、术中失血量、术中输注红细胞量、术中输注血浆量、术中输液总量、供者年龄、供者体重、移植物重量方面的差异。2、对天津市第一中心医院自2016年9月至2018年9月139例接受强化乙肝疫苗免疫方案预防HBcAb阳性供肝术后新发HBV感染的儿童肝移植受者进行前瞻性研究,根据肝移植术后是否有新发HBV分为新发HBV组及非新发HBV组,比较两组间供者和受者的特征、手术信息以及移植物和受者的情况,应用单变量和多变量分析确定乙肝疫苗预防治疗后新发HBV感染的危险因素,并根据术后3个月内乙肝表面抗体滴度变化进行分组,分为:A组HBs Ab滴度>1000IU/L;B组HBs Ab滴度200-1000IU/L;C组HBs Ab滴度<200IU/L,观察影响抗体滴度变化的因素。3、儿童受者疫苗反应的强度根据受者术前使用乙肝疫苗支数分为强反应组（≤3支）,中反应组（4～6支）,弱反应组（>6支）,分别在应用疫苗前、疫苗后1周和疫苗后2周,利用流式细胞术检测外周血各淋巴细胞比例及逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）法检测NK细胞分泌穿孔素和颗粒酶B的差异;酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测外周血细胞因子γ干扰素（IFN-γ）和白介素2（IL-2）分泌动态变化;免疫印迹试验（Western blot）和RT-PCR法检测NK细胞Toll样受体3（TLR3）、Toll样受体9（TLR9）和视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）蛋白表达及信使核糖核酸（mRNA）转录水平,明确其与乙肝疫苗反应性的差异。结果:1.符合入组条件的儿童受者共125例,中位随访时间为8个月（3～31个月）,包括供者血清HBcAb阳性组47例和供者血清HBcAb阴性组78例,两组的新发HBV感染例数分别为8例（17.02%）和1例（1.28%）,差异有统计意义（P<0.05）;余临床资料差异均无统计学意义。所有供肝组织中共检出HBV cccDNA阳性者11例,检出率为8.8%,其中供者血清HBcAb阳性组供肝组织中HBV cccDNA阳性者10例,占比21.3%,供者血清HBcAb阴性组检出1例,占比1.3%,差异有统计学意义（P<0.05）;11例接受HBV cccDNA阳性供肝的儿童移植术后新发HBV感染者4例,感染率36.4%,其余114例接受HBV cccDNA阴性供肝的儿童移植术后新发HBV感染者5例,感染率4.4%,差异有统计学意义（P<0.05）。新发HBV组供者血清HBcAb（+）和供肝组织HBV cccDNA（+）例数高于非新发HBV组,差异有统计学意义（P<0.001）。供者血清HBcAb（+）与供肝组织HBV cccDNA（+）两者之间具有相关性。2.受者中位随访时间为23.5±15.7月,有5例（3.6%）出现新发HBV感染,肝移植术后新发HBV感染的平均时间为11.6个月（6～18个月）。随访期间,与新发HBV感染的受者相比,新发HBV感染的移植物和受者均存活。多因素逻辑回归分析受者术前抗体滴度<1000 IU/L,移植物HBV-DNA>1000copies、术后3个月HBs Ab下降速度和术中血浆用量大于400 ml是影响乙肝疫苗主动免疫方案效果的主要因素;术后3个月内乙肝表面抗体滴度变化与术中血浆的用量相关。3.研究发现在应用乙肝疫苗一周后,强反应组外周血NK细胞的比例及NK细胞分泌穿孔素和颗粒酶B的能力、血清中细胞因子IL-2和IFN-γ含量、NK细胞中TLR3、TLR9和RIG-I蛋白及mRNA的表达均较中反应组和弱反应组明显增高（P<0.05）;应用乙肝疫苗两周后,与中反应组和强反应组相比,弱反应组外周血NK细胞的比例及NK细胞分泌穿孔素和颗粒酶B的能力、血清中细胞因子IL-2和IFN-γ含量、NK细胞中TLR3、TLR9和RIG-I蛋白及mRNA的表达仍然明显偏低（P<0.05）。结论:1.供者血清HBcAb（+）是儿童肝移植术后新发HBV感染的危险因素,与供肝组织HBV cccDNA（+）相关,故应用HBcAb（+）供肝需要给予合适的预防治疗;2.乙肝疫苗主动免疫治疗方案能够有效地预防HBcAb阳性供肝儿童肝移植术后新发HBV感染,术前快速使HBs Ab滴度达到1000 IU/L以上是降低术后新发HBV的关键因素;3.影响儿童受者乙肝疫苗反应强度的因素与受者NK细胞的比例和功能密切相关,其机制可能是TLR3、TLR9及RIG-I相关的天然免疫模式识别受体信号通路。
郝新[2]（2020）在《同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究》文中进行了进一步梳理背景:据报道,乙型肝炎病毒（HBV）再激活常见于接受化学疗法或免疫抑制疗法的血液恶性肿瘤或器官移植患者。关于肝移植术后HBV再激活的病例有较多学者关注,而同种异体肺移植受者的HBV再激活事件,研究及关注不多,特别是在以HBV感染率较高的中国。方法:本研究纳入自2013年11月1日至2017年12月31日在广州医科大学附属第一医院接受同种异体肺移植患者,共102例。收集人口统计学特征、HBV病毒学特征、免疫抑制治疗方案、随访时间和死亡率。按HBV再激活与否分组,进行统计分析。结果数据包括HBV再激活率、HBV再激活影响因素、患者生存率及无复发生存率。结果:中位随访时间为39.2（33.8-44.5）个月。研究结果表明,102例患者中HBsAg阳性（n=8）和HBsAg阴性（n=94）,HBcAb阳性（n=90）和HBcAb阴性（n=12）,共7例（6.9%）患者在同种异体肺移植术后出现HBV再激活。结果显示,HBV再激活组与非再激活组相比,受体糖尿病（OR=14.112 P=0.009）及受体HBsAg（0R=16.529 P=0.006）是肺移植术后出现HBV再激活的危险因素。合并糖尿病（p<0.001）及受体HBsAg阳性（p=0.005）的患者,肺移植术后无复发生存率短于无合并上述基础病患者。结论:1、现症与既往HBV感染患者接受同种异体肺移植手术,并采用免疫抑制药物治疗,可发生HBV再激活。2、糖尿病、受体的HBsAg阳性是肺移植术后出现HBV再激活的危险因素。
崔羽丰[3]（2018）在《儿童肝移植术后新发乙型肝炎的风险及预防》文中指出目的:研究儿童肝移植术后新发乙肝感染的危险因素及临床特征,并结合对肝移植术后新发乙型肝炎的预防方式,探讨主动免疫在预防新发乙肝感染中的应用。方法:本研究收集2012年10月至2017年9月于天津市第一中心医院接受肝脏移植手术的儿童患者（<14岁）的临床资料,搜集患者及供者信息如下:（1）供者信息:供者人口学资料及供者乙肝相关血清学指标;（2）受者一般资料:受者的人口学资料,肝移植植术前诊断,术前手术史及输血史,PELD评分,术前肝功能相关生化学指标。以及肝移植供体类型,供体来源,移植物受体比重比等,包括术中手术失血量,术中红细胞及血浆输注量,术中免疫诱导药物方案等;（3）术后资料:纳入研究的肝移植受者在肝移植术后规律检测供、受者的乙型肝炎血清学标志物,包括HBsAb、HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb,对于术前HBcAb阳性者及术后怀疑HBV感染者,检测HBV DNA。同时定期检测患儿肝移植术后的总胆红素,丙氨酸氨基转移酶,天冬氨酸氨基转移酶,国际标准化比值等生化学指标,监测患儿肝移植术后有无急性排斥反应,术后有无感染及感染类型,术后他克莫司浓度等。结果:（1）本研究中纳入接受肝移植手术患者共198例,患儿中位年龄7个月（5,161月龄）,随访中位时间27（11,57）个月。男性受者107例,女性受者共91例,共17例患儿发生新发乙型肝炎,发生新发乙型肝炎中位时间为21（11,32）个月,其中HBcAb阳性供肝组发生新发乙型肝炎共12例,HBcAb阳性与肝移植术后新发乙型肝炎有明显相关性（P=0.033,P<0.05）。应用HBcAb阳性供肝的患儿在肝移植术前HBsAb阳性可以预防新发乙型肝炎的发生（P=0.034,P<0.05）,口服核苷类似物预防性抗病毒治疗对预防新发乙型肝炎无明显意义。（2）纳入应用HBcAb阳性供肝肝移植患儿并接受主动免疫预防方案的患者共67例,随访中位时间为31（19,57）个月,其中4例患儿肝移植术后发生新发乙型肝炎,发生率为5.9%。HBcAb阳性供肝肝移植术前经接种乙肝疫苗后以患儿HBsAb>10U/L为有效应答,肝移植术前共63例患接种乙肝疫苗,HBsAb阳性的患儿由术前5.97%增加至68.7%,肝移植术前患儿血清学TBIL水平对乙肝疫苗接种成功率有明显统计学意义（P=0.034,P<0.05）,经多因素分析,患儿术前TBIL可以作为术前预测接种乙肝疫苗有效应答的独立因素（P=0.038,P<0.05）。肝移植术后以患儿HBsAb>200U/L视为有效应答,肝移植术后共57例患者接受乙肝疫苗强化免疫,10例患儿无需接种乙肝疫苗可长时间维持HBsAb>200U/L,经统计分析未发现影响接种成功率的相关因素。通过术前术后接种乙肝疫苗,可以有效预防患儿肝移植术后新发乙型肝炎的发生。结论:HBcAb阳性供肝肝移植术后新发乙型肝炎的发生率明显高于HBcAb阴性供肝,供者HBeAb阳性明显增加HBcAb阳性供肝受者术后发生DNHB的风险。DNHB患儿移植肝组织内HBV的活动会导致急性排斥反应评分的增加,在临床中应当经肝穿病理组织检查后慎重治疗,以避免增加HBV的复制加重肝损伤,对发生DNHB的患儿进行抗病毒治疗,并密切检测药物不良反应及治疗效果,可以有效治疗肝移植术后新发乙型肝炎。在肝移植术前及术后接种乙肝疫苗是预防肝移植术后新发乙型肝炎的有效手段,对延长患者肝移植术后远期生存率有重要意义。
梁携儿[4]（2017）在《慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测》文中进行了进一步梳理1.研究背景及目的抗病毒治疗与肝纤维化状态评估是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）管理的两个重要环节。低耐药屏障的核苷（酸）类似药物如拉米夫定等仍被广泛使用,为降低耐药率及提高病毒抑制率,可考虑基于拉米夫定的优化治疗方案或联合阿德福韦酯治疗方案,但其疗效有待验证;另一方面,为更好评估患者预后及制定并发症监测策略,提高抗病毒治疗前肝硬化无创诊断准确性以及抗病毒治疗后肝纤维化无创评估的方法尚待进一步探索。2.研究方法2.1基于拉米夫定的优化抗病毒治疗评估近6个月未治疗的HBeAg 阳性、HBV DNA ≥105 copies/mL、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）1.3-10 倍参考值上限的代偿期 CHB 患者按 1:1:1的比例随机至（A）拉米夫定+阿德福韦酯初始联合治疗组;（B）拉米夫定优化治疗组,即拉米夫定单药治疗24周,若HBV DNA>1000copies/mL,将从第30周起联合阿德福韦酯治疗,若HBV DNA≤1000copies/mL,继续单用拉米夫定治疗;（C）拉米夫定单药治疗组。单药治疗者发生病毒学突破则加用阿德福韦酯。所有患者共治疗104周,每12周评估三组疗效及安全性。2.2抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断纳入2008-2014年间在本院肝病中心进行了肝活检的代偿期、初治乙型肝炎患者。血清胆红素水平正常、肝活检标本长度≥20mm的患者为分析对象。患者同时接受了肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）、腹部超声及血液常规指标检查,并分为训练集（170人）与验证集（75人）。2.3抗病毒治疗后基于肝脏硬度值的肝纤维化无创监测连续性纳入HBeAg阳性初治代偿期CHB患者接受替比夫定或联合阿德福韦酯治疗5年,每3个月评估临床指标,每6个月监测LSM,并于基线和104周进行肝活检。3.结果3.1与单药治疗组（病毒学应答率34.8%[41/118],耐药率58.5%）相比,初始联合与优化治疗组有更多患者达104周HBV DNA<300 copies/mL（两组分别为53.3%[64/120]与48.3%[58/120]）,同时拉米夫定相关耐药率更低（两组分别为0.8%与6.7%）。各治疗组耐受性良好。3.2通过回归分析推导出由LSM、国际标准化比率（internationalnormalized ratio,INR）、超声肝血管情况、血小板计数构成的肝硬化诊断算法“CIR-4”;通过受试者工作特征曲线推导出由LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分构成的肝硬化计分方法“CIR-6”。在训练集,CIR-6与CIR-4诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.946与0.945,优于单用LSM（0.907）。CIR-4可使更多患者免于肝活检。在验证集,CIR-6具有与训练集相似的诊断效能,而CIR-4与LSM的诊断敏感性分别降为0.538与0.846。3.3分析人群为534例有基线及104周可靠LSM的CHB患者。其中164人基线及104周均有充足肝活检标本。治疗前24周,LSM（下降速度-2.2 kPa/24周）随ALT（-2.3 ULN/24周）快速下降,此后至260周ALT维持稳定并低于参考值上限,而LSM仍缓慢但持续下降（从24周6.1[2.2-37.4]kPa降至260周4.9[2.3-19.6]kPa,P<0.001）。经104周治疗,轻度或无肝纤维化（Ishak 0-2）患者由基线74.4%（122/164）提高至93.9%（154/164）。多变量分析提示52周LSM较基线相对下降量是肝纤维化逆转的独立相关因素（危险比3.74,P=0.016）。4.结论4.1拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗可有效抑制乙型肝炎病毒复制且耐药率较低,对拉米夫定单药治疗者出现24周早期应答不佳应及时,加用阿德福韦酯治疗以减少耐药。4.2联合常规的指标可提高LSM诊断初治乙肝肝硬化的准确性。包含LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分等六个参数的新计分方法CIR-6可能更具临床价值。4.3肝脏炎症恢复后,基于LSM的定期监测策略可用于CHB抗病毒治疗过程中肝纤维化动态评估,尤其治疗52周LSM的相对下降量可预测治疗后肝纤维化逆转。
尚晋[5]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中提出研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
蒋宁,杜成友,唐涛,胡凌波[6]（2015）在《肝移植术后乙型肝炎复发的防治进展》文中认为截至2014年4月,中国肝移植注册网站登记肝移植26 751例,其中90%以上的肝癌肝移植受者与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关[1]。早期肝移植术后由于缺乏有效的防治手段,HBV复发率高达80%[2]。随着乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用,术后乙型肝炎复发率得到了一定的控制。但HBIG价格昂贵,且对术前HBV DNA阳性的患者防治效果不理想。拉米夫定的上市进一步将肝移植术后HBV复发率降至30%[3]。拉米夫定联合HBIG可将肝移植术后HBV复发率控制在10%以下[4]。近年来拉米夫定耐药的
闫晓川[7]（2015）在《乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝复发及危险因素分析》文中进行了进一步梳理目的：肝移植术后乙肝复发是导致移植肝丧失功能的重要因素,本研究旨在探讨乙肝相关性疾病肝移植术后乙肝复发及危险因素。方法：回顾性收集、随访、分析因乙肝相关性肝病（包括原发性肝细胞性肝癌,慢性乙肝肝硬化失代偿,乙肝相关性急性肝衰竭）首次接受肝移植,移植术后存活至少12个月并没有失访的患者599例作为研究对象,对其围手术期及移植术后预防乙肝复发的治疗方案、移植术后乙肝复发的发生及时间,移植术后乙肝复发的影响因素、以及预后进行分析。结果：在599例乙肝相关性肝病肝移植患者中,36例肝移植术后乙肝复发,其中23例（23/319例,7.2%）患者肝移植原发病为原发性肝细胞性肝癌,13例（13/232例,5.6%）患者为慢性乙肝肝硬化失代偿,而无（0/48）乙肝相关性急性肝衰竭患者。乙肝复发在肝移植术后1年累积复发率为2.3%,5年累积复发率为5.5%,8年累积复发率为6%。移植术后使用恩替卡韦单药组和两种核苷酸类似物联合用药组的乙肝累积复发率明显低于拉米夫定组[分别为2.9%（8/272例）、3。2%（6/180例）和16.5%（22/111例）,P<0.05]。结论：肝细胞性肝癌和慢性乙肝肝硬化失代偿患者是肝移植后乙肝复发的高危原发疾病。恩替卡韦单药或两种核苷酸类似物抗病毒药物联合用药方案对于预防肝移植术后乙肝复发的疗效优于拉米夫定单药。
解曼,饶伟[8]（2014）在《乙型肝炎核心抗体阳性供者在肝移植中的研究进展》文中认为随着肝移植手术、器官保存及术后管理等技术的巨大进步,肝移植已经成为治疗各种终末期肝病最有效的手段。然而,器官短缺仍然是目前肝移植领域不可回避的一个问题,随着肝移植的临床普及,器官短缺问题不仅不会得到缓解,甚至有日益加重的趋势,因此,扩大移植物适用标准,增加器官来源始终是肝移植临床研究的一个重点。乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性供者是扩大标准供者的一个重要研究对象。抗HBc是个体暴露于乙型肝炎病毒（HBV）的血清学指标,同时也可以作为隐匿性HBV感染（OBI）的一个标志物。
高银杰,刘振文,张敏,苏海滨,周双男,周霞,张达利,贺希,汤汝佳[9]（2013）在《恩替卡韦联合人免疫球蛋白预防肝移植后乙肝复发》文中研究指明背景:长期应用拉米夫定导致YMDD变异是肝移植后乙肝复发的主要原因。近年来恩替卡韦等新型强效低耐药抗病毒药物在乙肝相关性肝病中取得的很好的疗效,但对其在肝移植后预防乙肝复发作用的研究较为少见。目的:分析恩替卡韦联合小剂量乙型肝炎人免疫球蛋白在肝移植后预防乙型肝炎复发的作用。方法:回顾性分析253例乙型肝炎病毒相关性肝移植患者的随访资料。所有患者肝移植前即开始给予核苷（酸）类似物预防,肝移植中和移植后均给予核苷（酸）类似物联合低剂量乙型肝炎人免疫球蛋白的预防方案。在所有患者和具有乙肝复发危险因素（术前HBeAg阳性、乙型肝炎病毒DNA阳性、肝癌、YMDD变异）的患者中分别比较恩替卡韦+乙型肝炎人免疫球蛋白和拉米夫定+乙型肝炎人免疫球蛋白预防的不同效果。结果与结论:共完成253例乙型肝炎病毒相关性肝移植,死亡29例。拉米夫定组共202例,有16例复发,26例死亡,复发率为7.92%（16/202）;恩替卡韦组共51例,未发现乙型肝炎病毒复发,3例死亡,两组患者复发率、死亡率差异不明显。恩替卡韦+乙型肝炎人免疫球蛋白与拉米夫定+乙型肝炎人免疫球蛋白相比,能有效降低具有乙肝复发危险因素患者的乙肝复发率。复发后均停用乙型肝炎人免疫球蛋白,并调整核苷（酸）类似物,经治疗乙型肝炎病毒DNA均<500IU/mL,肝功能稳定。Log-rank检验显示乙型肝炎病毒复发后及时治疗对患者长期存活率无明显影响。结果说明,在核苷（酸）类似物联合乙型肝炎人免疫球蛋白预防方案的预防下,乙肝复发后及时处理对预后影响不大。恩替卡韦联合乙型肝炎人免疫球蛋白能有效预防乙肝复发。对于具有危险因素的患者,恩替卡韦联合乙型肝炎人免疫球蛋白较拉米夫定联合乙型肝炎人免疫球蛋白可以更有效地降低肝移植后乙肝复发率。
廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林[10]（2012）在《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》文中研究说明自2008年至今,有大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断涌现。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,HBV基因型的作用,非药物诱导的自然HBV变异型毒株,无创性肝纤维化评估方法的应用,HBsAg定量在临床中的应用,更有效的新治疗药物和新治疗方案等等。来自亚太地区的专家审查和评估了相关数据,并共同商讨了近年来报道的最有意义的发现,基于此,对2008年版的亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识进行修订,同时对2008年版治疗指南定义的关键词组进行了修订。修订后的指南包括以下几方面内容:一般治疗,肝纤维化评价适应证,何时开始治疗或停药,初始抗病毒治疗药物的选择,如何监测治疗中和治疗后的患者。关于特殊人群的治疗建议中包括了对妊娠妇女,已发生耐药,合并其他病毒感染,肝功能失代偿,接受免疫抑制治疗、化疗,肝移植或肝细胞癌患者的具体治疗建议。
二、拉米夫定在肝移植中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、拉米夫定在肝移植中的应用（论文提纲范文）
（1）应用HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者术后新发乙肝风险及预防方案的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、乙肝病毒核心抗体阳性供肝应用于儿童亲体肝移植受者的危险因素分析 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 供受者资料 |
| 1.1.2 实验材料 |
| 1.1.3 血清学及病毒学测 |
| 1.1.4 肝脏组织HBV-DNA及HBV cccDNA的检测 |
| 1.1.5 肝脏组织活检及HBsAg检测 |
| 1.1.6 HBV-YMDD测序分析 |
| 1.1.7 新发HBV感染标准 |
| 1.1.8 统计学方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 一般资料 |
| 1.2.2 根据供者HBcAb检测结果进行分组 |
| 1.2.3 供者HBcAb阳性组及阴性组术后新发HBV感染情况 |
| 1.2.4 HBV cccDNA与受者新发HBV感染的关系 |
| 1.2.5 新发HBV感染的危险因素分析 |
| 1.2.6 供者血清HBcAb(+)与供肝组织HBV cccDNA(+)相关性分析 |
| 1.2.7 儿童受者新发HBV感染的诊断、治疗及结局 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 应用HBcAb阳性供肝对儿童肝移植的必要性 |
| 1.3.2 应用HBcAb阳性供肝的受者新发HBV感染的风险性 |
| 1.3.3 应用HBcAb阳性供肝受者新发HBV感染的机制 |
| 1.3.4 应用HBcAb阳性供肝儿童受体术后新发HBV感染的预防治疗 |
| 1.4 小结 |
| 二、乙肝疫苗主动免疫治疗方案预防HBcAb阳性供肝儿童肝移植术后新发HBV感染的研究 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 实验对象 |
| 2.1.2 实验材料 |
| 2.1.3 实验方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 乙肝疫苗主动免疫预防方案的一般情况 |
| 2.2.2 供受者特征对乙肝疫苗主动免疫预防术后新发HBV的影响 |
| 2.2.3 受者手术情况对乙肝疫苗主动免疫预防术后新发HBV的影响 |
| 2.2.4 受者术后HBsAb滴度下降速度对乙肝疫苗预防术后新发HBV的影响 |
| 2.2.5 术后并发症对乙肝疫苗主动免疫预防术后新发HBV的影响 |
| 2.2.6 影响乙肝疫苗主动免疫预防儿童肝移植术后新发HBV的因素 |
| 2.2.7 新发HBV感染案例的特点及诊断、治疗 |
| 2.2.8 儿童肝移植受者术后HBsAb滴度变化的影响因素 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 应用乙肝疫苗主动免疫预防儿童肝移植术后新发HBV的意义 |
| 2.3.2 乙肝疫苗主动免疫的方案及效果 |
| 2.3.3 肝移植术后HBsAb滴度变化速度的影响 |
| 2.3.4 影响乙肝疫苗主动免疫预防儿童肝移植术后新发HBV的因素 |
| 2.4 小结 |
| 三、儿童受者强化乙肝疫苗方案反应差异性分析 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 实验对象 |
| 3.1.2 实验材料 |
| 3.1.3 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 乙肝疫苗反应强度分组情况及各组受者的特征 |
| 3.2.2 受者NK细胞比例对乙肝疫苗反应强度的影响 |
| 3.2.3 受者NK细胞的功能对乙肝疫苗反应强度的影响 |
| 3.2.4 NK细胞中模式识别受体信号通路对乙肝疫苗反应强度的影响 |
| 3.2.5 受者血清中细胞因子IL-2和IFN-γ含量对乙肝疫苗反应速度的作用 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 研究影响乙肝疫苗反应强度因素的必要性 |
| 3.3.2 影响强化乙肝疫苗方案反应强度的机制 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1、研究人群 |
| 2、数据采集 |
| 3、检测方法 |
| 4、免疫抑制方案 |
| 5、统计学分析 |
| 结果 |
| 1.1 、基线特征 |
| 1.2 、临床特征 |
| 1.3 、HBV再激活 |
| 1.4 、风险因素的多变量分析 |
| 1.5 、临床结局 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）儿童肝移植术后新发乙型肝炎的风险及预防（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、儿童肝移植术后新发乙肝感染危险因素及临床特征的研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 资料来源 |
| 1.1.2 纳入标准 |
| 1.1.3 观察指标 |
| 1.1.4 研究对象临床数据的搜集 |
| 1.1.5 肝穿病理标本的处理 |
| 1.1.6 病理学诊断 |
| 1.1.7 新发乙肝感染的诊断标准 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 供受者基本临床资料统计信息 |
| 1.2.2 肝移植术后发生新发乙肝感染的危险因素分析 |
| 1.2.3 HBcAb阳性供肝肝移植术后新发乙肝感染的危险因素分析 |
| 1.2.4 HBcAb阳性组肝移植术后DNHB患儿的临床特征 |
| 1.2.5 DNHB患者的治疗及预后 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、主动免疫在预防儿童HBcAb阳性供肝肝移植术后新发乙肝感染中的应用 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 资料来源 |
| 2.1.2 纳入标准 |
| 2.1.3 观察指标 |
| 2.1.4 乙肝疫苗的接种方案 |
| 2.1.5 患者免疫抑制剂方案 |
| 2.1.6 随访资料的收集 |
| 2.1.7 统计学分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 接受HBcAb阳性供肝肝移植术供受者基本临床特征 |
| 2.2.2 影响肝移植术前患儿接种乙肝疫苗应答率的相关因素 |
| 2.2.3 影响肝移植术后儿童接种乙肝疫苗应答率的相关因素 |
| 2.2.4 主动免疫的预防效果 |
| 2.2.5 主动免疫成功的乙肝疫苗注射方案及经济效益比分析 |
| 2.2.6 经主动免疫失败后发生DNHB患儿的预后 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 资源有限地区的抗病毒治疗选择 |
| 2. 抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断 |
| 3. 抗病毒治疗后基于肝硬度值的肝纤维化动态监测 |
| 4. 抗病毒治疗与肝纤维化评估的最终目的——改善预后及预后预测 |
| 第一章 一项随机对照研究以优化拉米夫定在慢性乙型病毒性肝炎患者中的抗病毒疗效 |
| 1.1 研究方法 |
| 1.1.1 研究设计 |
| 1.1.2 受试者入排标准 |
| 1.1.3 研宄评估指标 |
| 1.1.4 统计学方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 研究人群 |
| 1.2.2 病毒学突破及耐药 |
| 1.2.3 病毒学应答 |
| 1.2.4 生化学及血清学应答 |
| 1.2.5 亚组疗效分析 |
| 1.2.6 安全性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 第二章 抗病毒治疗前乙型肝炎肝硬化无创诊断:瞬时弹性成像技术联合常规指标模式 |
| 2.1 研究方法 |
| 2.1.1 研究人群 |
| 2.1.2 常规实验室检测 |
| 2.1.3 腹部超声检查 |
| 2.1.4 经皮肝穿刺活检组织学检查 |
| 2.1.5 统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 纳入分析人群 |
| 2.2.2 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化诊断算法 |
| 2.2.3 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化计分方法 |
| 2.2.4 基于肝脏硬度值的新评分系统CIR-6与CIR-4对肝硬化的诊断效能 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 抗病毒治疗后乙型肝炎肝纤维化无创监测:瞬时弹性成像技术动态监测模式 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.1.1 研究设计 |
| 3.1.2 研究人群 |
| 3.1.3 肝组织学检查 |
| 3.1.4 肝脏弹性硬度检查 |
| 3.1.5 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 纳入分析人群 |
| 3.2.2 抗病毒治疗5年中肝脏硬度值的动态变化 |
| 3.2.3 根据病毒学应答及HBeAg血清转换分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.4 根据基线谷丙转氨酶水平及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.5 治疗后肝脏组织学特征的变化 |
| 3.2.6 据基线肝脏炎症评分分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.7 根据基线肝脏纤维化评分及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.8 抗病毒治疗后肝脏硬度值对肝纤维化分期的诊断效能 |
| 3.2.9 肝脏硬度值对抗病毒治疗后肝纤维化逆转的预测作用 |
| 3.3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 成果 |
| 致谢 |
（5）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（7）乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝复发及危险因素分析（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 目次 |
| 引言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 型肝炎复发的随访和诊断 |
| 1.3 肝移植术后预防乙肝复发用药方案 |
| 1.4 肝移植术后抗排异免疫抑制方案 |
| 1.5 移植术前患者的评估 |
| 1.6 肝癌的检测 |
| 1.7 肝复发后的治疗 |
| 1.8 检验方法 |
| 1.9 统计学方法 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 肝移植后乙肝复发情况 |
| 2.2 肝移植术后使用核苷酸类抗病毒药物与乙肝复发的关系 |
| 2.3 肝移植术前肝脏疾病与肝移植术后乙肝复发的关系 |
| 2.4 肝移植术后乙肝复发患者的结局 |
| 附图表 |
| 3 讨论 |
| 3.1 乙肝复发是乙肝相关性肝病肝移植最危险的术后并发症之一 |
| 3.2 HBIG和核苷酸类似物抗病毒药物在防治乙肝复发中的作用 |
| 3.3 乙肝相关性肝病肝移植后乙肝复发的诊断 |
| 3.4 肝细胞性肝癌是肝移植术后乙肝复发的危险因素 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（10）亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 背景知识 |
| 乙型肝炎的发病机制和自然史 |
| 肝硬化或肝细胞癌 (HCC) 的发生 |
| 旧生物标记的新应用:HBs Ag的定量检测 |
| HBV基因型和自发突变的临床意义 |
| 无创检查在评估肝纤维化严重程度中的作用 |
| 预后评估的临床意义 |
| 合并其他病毒感染 |
| 慢性HBV感染的治疗目标 |
| 现有的治疗 |
| 免疫调节治疗 |
| 普通干扰素 |
| 聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) |
| 胸腺肽α1 |
| 免疫调节剂:总结 |
| 核苷 (酸) 类药物治疗 |
| L-核苷类似物 |
| 拉米夫定 |
| 替比夫定 |
| 无环磷酸化核苷酸类似物 |
| 阿德福韦酯 |
| 替诺福韦酯 |
| 环戊烷类 |
| 其他直接抗病毒药物 |
| 初始直接抗病毒药物的联合治疗 |
| 核苷 (酸) 类似物治疗总结 |
| 特殊患者群体 |
| 妊娠 |
| 合并HCV、HDV或HIV感染的患者 |
| 肝功能失代偿的患者 |
| 存在耐药的患者 |
| 免疫抑制或化疗的患者 |
| 慢性HBV感染者的肝脏移植 |
| HCC局部治疗或治愈前/后的抗病毒治疗 |
| 议题和推荐 |
| 一般管理 |
| 治疗适应证 (ⅡA) |
| 开始抗病毒治疗的时机 (图1~3) |
| 如何监测 |
| 何时停止治疗? |
| 特殊情况患者处理 |
| 育龄妇女 |
| 合并HIV感染的患者 |
| 合并HCV或HDV感染的患者 |
| 失代偿性肝病患者 |
| 耐药患者 |
| 接受免疫抑制治疗或化疗的患者 |
| 接受器官移植的患者 |
| 肝癌患者在接受全身或局部治疗前和 (或) 后的处理 |
四、拉米夫定在肝移植中的应用（论文参考文献）
- [1]应用HBcAb阳性供肝的儿童肝移植受者术后新发乙肝风险及预防方案的研究[D]. 董冲. 天津医科大学, 2020(06)
- [2]同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究[D]. 郝新. 广州医科大学, 2020(01)
- [3]儿童肝移植术后新发乙型肝炎的风险及预防[D]. 崔羽丰. 天津医科大学, 2018(02)
- [4]慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测[D]. 梁携儿. 南方医科大学, 2017(05)
- [5]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
- [6]肝移植术后乙型肝炎复发的防治进展[J]. 蒋宁,杜成友,唐涛,胡凌波. 中华器官移植杂志, 2015(06)
- [7]乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝复发及危险因素分析[D]. 闫晓川. 浙江大学, 2015(09)
- [8]乙型肝炎核心抗体阳性供者在肝移植中的研究进展[J]. 解曼,饶伟. 中华器官移植杂志, 2014(09)
- [9]恩替卡韦联合人免疫球蛋白预防肝移植后乙肝复发[J]. 高银杰,刘振文,张敏,苏海滨,周双男,周霞,张达利,贺希,汤汝佳. 中国组织工程研究, 2013(31)
- [10]亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J]. 廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林. 临床肝胆病杂志, 2012(08)
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