一、拉米夫定抗前C基因突变的慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究（论文文献综述）
成茂源[1]（2020）在《基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响》文中研究说明目的:观察加减三甲散干预模型大鼠肝纤维化的效果以及对WNT/β-catenin通路的影响,并从lnc RNA和m RNA角度揭示其作用机制,丰富“主客交”学说的现代生物学内涵。方法:1.实验一:SPF级SD雄性大鼠40只,随机分成空白对照组、模型组、1号方组（加减三甲散1号方组）、2号方组（加减三甲散2号方组）、阳性对照组（秋水仙碱组）。常规喂养7d,模型组、1号方组、2号方组、阳性对照组采用皮下注射四氯化碳油剂的方法制造肝纤维化大鼠模型。造模同时各组均灌胃干预,空白对照组、模型组予以超纯水灌胃,1号方组予以加减三甲散全方灌胃,2号方组以去穿山甲的加减三甲散2号方灌胃,阳性对照组予以秋水仙碱液灌胃。56d后麻醉大鼠,取心尖血和肝脏组织。HE染色观察病理形态,检测血清ALT、AST。Western blot法检测空白对照组、模型组、1号方组、阳性对照组WNT2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量。2.实验二:SPF级SD雄性大鼠40只,随机分成空白对照组、模型组、加减三甲散组、阳性对照组（秋水仙碱组）。常规喂养7d,模型组、加减三甲散组、阳性对照组采用皮下注射四氯化碳油的方式剂制造肝纤维化大鼠模型。造模同时各组均灌胃干预,空白对照组、模型组予以超纯水灌胃,加减三甲散组予以加减三甲散全方灌胃,阳性对照组予以秋水仙碱液灌胃。56d后麻醉大鼠,取心尖血和肝脏组织。HE和MASSON染色观察病理形态,ELISA法检测血清HA、LN、PCⅢ、CIV浓度。高通量二代测序法检测空白对照组、模型组、加减三甲散组大鼠肝组织lnc RNA和m RNA表达谱。结果:1.病理切片:HE染色光镜下观察,实验一中,与空白对照组比较,模型组大鼠、1号方组、2号方组、阳性对照组大鼠肝脏组织纤维化程度明显增大（P﹤0.01）;与模型组比较,1号方组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度减轻,差异显着（P﹤0.01）,2号方组无明显差异（P﹥0.05）;与1号方组比较,2号方组大鼠肝纤维化程度明显加重（P﹤0.01）。实验二中,与空白对照组相比,模型组、加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝脏组织纤维化程度明显增大（P﹤0.01）;与模型组相比,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度减轻,差异显着（P﹤0.01）;加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度无明显差异,无统计学意义。MASSON染色光镜下观察,实验二中,与空白对照组比较,模型组大鼠肝纤维化程度明显增大（P﹤0.01）,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝纤维化程度增大（P﹤0.05）;与模型组比较,加减三甲散组、阳性对照组大鼠肝脏组织肝纤维化程度明显减轻（P﹤0.01）;与加减三甲散组比较,阳性对照组大鼠肝脏组织肝纤维化程度相当,无统计学意义（P﹥0.05）。2.肝功能指标:实验一中,与空白对照组相比,模型组、1号方组、2号方组大鼠血清中ALT、AST水平显着升高（P﹤0.01）,阳性对照组大鼠ALT、AST水平相当,无统计学意义（P﹥0.05）;与模型组相比,1号方组、2号方组、阳性对照组大鼠ALT水平显着降低（P﹤0.01）;与模型组相比,1号方组、2号方组大鼠AST水平降低（P﹤0.05）,阳性对照组大鼠AST水平显着降低（P﹤0.01）;与1号方组相比,阳性对照组大鼠血清中AST水平显着降低（P﹤0.01）。3.信号通路指标:实验一中,与空白对照组比较,模型组大鼠肝脏组织WNT2、β-catenin蛋白表达量降低（P﹤0.05）,GSK-3β蛋白表达量显着降低（P﹤0.01）;与模型组比较,1号方组、阳性对照组大鼠肝脏组织WNT2、β-catenin、GSK-3β蛋白含量无明显变化,无统计学意义（P﹥0.05）。4.肝纤维化指标:实验二中,与空白对照组相比,模型组大鼠血清中HA、LN、PCⅢ、CⅣ浓度均显着增大（P﹤0.01）。与模型组相比,加减三甲散组大鼠血清中HA浓度增大,差异明显（P﹤0.05）。与模型组相比,加减三甲散组大鼠血清中LN、PCⅢ、CⅣ浓度减小（P﹤0.05）。加减三甲散组与阳性对照组大鼠血清中HA、LN、PCⅢ、CⅣ浓度比较,无统计学意义（P﹥0.05）。5.测序结果:实验二中,预测出新的lncRNA1976条。空白对照组与模型组差异Inc RNA基因共340个（187个上调,153个下调）。空白对照组与加减三甲散组差异Inc RNA基因251个（上调139个,下调112个）。模型组与加减三甲散组差异Inc RNA基因93个（上调48个,45下调）。差异lnc RNA靶基因共同功能主要为:自然杀伤细胞介导免疫,自然杀伤细胞介导的细胞毒性调控等。空白对照组与模型组差异m RNA基因1635个（上调1451个,下调184个）,模型组与加减三甲散组得到差异m RNA基因80个（上调39个,下调41个）,空白对照组与加减三甲散组得到差异m RNA基因80个（上调39个,下调41个）。空白对照组、加减三甲散组和模型组m RNA差异基因共同途径为:PPAR信号通路。结论:1.采用四氯化碳诱导法可成功复制大鼠肝纤维化模型。2.加减三甲散1号方减轻模型大鼠肝纤维化程度的效果好于去除穿山甲的加减三甲散2号方。3.加减三甲散（加减三甲散1号方）改善模型大鼠肝纤维化程度不经过WNT/β-catenin通路作用。4.加减三甲散改变肝纤维化模型大鼠lnc RNA和m RNA的表达谱,这可能是加减三甲散改善模型大鼠肝纤维化程度的部分作用机制。
王建超[2]（2020）在《中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响》文中研究指明目的:对乙肝肝硬化患者进行长期随访,分析西医治疗、中西医治疗方案对乙肝肝硬化患者肝功能、肝纤维化、凝血功能以及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）发生率的影响,为指导乙肝肝硬化患者的临床治疗提供参考。方法:本研究采用回顾性研究的方法,搜集2012年1月至2014年1月就诊于广西中医药大学附属瑞康医院并且诊断为乙肝肝硬化患者,根据对中药暴露程度的不同,将患者分为西医组、中西医组。西医组,持续口服核苷（酸）类似物（nucleoside analogues,NAs）抗病毒治疗,不服用或服用抗纤维化中药每年少于1个月;中西医组,在持续口服NAs抗病毒治疗基础上,根据辨证加用强肝胶囊、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片或大黄?虫丸的1种药物治疗,并且每年服用时间大于6个月。纳入、剔除按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》相关标准。对两组患者在治疗前、治疗1年、治疗3年、治疗5年的肝功能、肝纤维化、凝血功能以及HCC发生率进行比较分析。结果:1.共入组患者488例,西医组187例、中西医组301例。西医组、中西医组在拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定+阿德福韦酯抗病毒药使用上比较无统计学差异;中西医组中药制剂累计服用最短时间为7个月,最长时间为60个月,中位服药时间为36个月。2.肝功能指标比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者肝功能TBIL、ALT、AST均显着降低（P<0.05）,ALB显着升高（P<0.05）,并且随着治疗周期延长肝功能改善愈显着;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组肝功能均较西医组显着改善（P<0.05）。西医组、中西医组患者ALT复常率在第1年、3年、5年分别为65.56%和83.79%、91.03%和93.05%、92.25%和94.76%,AST复常率在第1年、3年、5年分别为61.67%和78.62%、82.07%和86.87%、91.70%和93.04%;两组患者ALT、AST复常率比较,治疗第1年具有显着差异性（P<0.05）,第3年、5年比较无显着差异。3.肝纤维化比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者肝纤维化四项HA、PCIII、IV-C以及LN显着降低（P<0.01）,并且随着治疗周期延长肝纤维化四项降低愈显着;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组肝纤维化四项均较西医组显着改善（P<0.05）。无创肝纤维化指标APRI、FIB4以及LSM在治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组均较治疗前显着降低（P<0.05）,并且随着治疗周期延长APRI、FIB4、LSM均降低;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组APRI、LSM较西医组显着改善（P<0.05）;FIB4仅在第1年时中西医组较西医组显着改善（P<0.05）。4.凝血功能比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者凝血功能PT、APTT、TT显着降低（P<0.05）,随着治疗周期的延长,两组凝血功能显着改善。组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组PT、APTT、TT较西医组显着降低（P<0.05）。5.HCC发生率比较:西医组、中西医组第1年、3年、5年癌变率分别为3.74%（7/187）和3.74%（11/301）、22.46%（42/187）和13.95%（42/301）、31.02%（58/187）和23.59%（71/301）,中西医组癌变率显着低于西医组（P<0.05）。代偿期患者,西医组、中西医组5年累积癌变率分别为25.86%（30/116）和16.94%（31/183）,中西医组癌变率显着低于西医组（P<0.05）。失代偿期患者,西医组、中西医组5年累积癌变率分别为39.44%（28/71）和33.90%（40/118）,西医组、中西医组患者癌变率比较无明显统计学差异（P>0.05）。结论:1.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者肝功能的作用,改善程度优于西医治疗;2.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者肝纤维化的作用,改善程度优于西医治疗;3.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者凝血功能的作用,改善程度优于西医治疗;4.中西医结合治疗与西医治疗比较,乙肝肝硬化患者5年累积HCC发生率显着降低;并且中西医结合治疗更着重于降低代偿期乙肝肝硬化患者的HCC发生率。
王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来[3]（2020）在《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》文中认为为了实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标,中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础、临床、预防研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》,为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。
ChineseSocietyofInfectiousDiseasesandChineseSocietyofHepatology;ChineseMedicalAssociation[4]（2019）在《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》文中进行了进一步梳理为了实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标,中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》,为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。
ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation[5]（2019）在《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》文中指出为了实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标,中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础、临床、预防研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》,为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。
中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会[6]（2019）在《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》文中研究指明为了实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标, 中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家, 以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据, 结合现阶段我国的实际情况, 更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》, 为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。
范晶华[7]（2019）在《慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究》文中提出[目 的]前期研究聚焦早期准种变化对短期（一般3年或以下）抗病毒治疗疗效的影响。本研究前瞻性观察慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（慢性乙型肝炎及乙肝病毒相关肝硬化患者）核苷（酸）类似物（NAs）长期（近10年）抗病毒治疗过程中的疗效及对临床结局的影响,研究抗病毒治疗关键时间节点的乙型肝炎病毒准种异质性及其进化机制,进一步明确抗病毒治疗效果差异的病毒学机制。[方法]本研究的第一部分纳入107例接受核苷（酸）类似物治疗的慢性HBV感染者开展为期111.83月的前瞻性、开放性、观察性的真实世界研究。入组患者随机分为恩替卡韦组（治疗药物为恩替卡韦）和非恩替卡韦组（治疗药物为拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定）。每24～48周进行一次随访,收集患者临床资料,分析长期抗病毒治疗后病毒学、生化及血清学应答情况及对临床结局的影响。本研究第二部分采用第一部分的24例慢乙肝患者进行HBV准种研究。首先,我们将研究对象分为三组（三组间无配对关系）,即未治疗组、治疗1年组和治疗10年组（病毒学突破组）,分别取不同时期的患者血清进行HBV准种研究。对于治疗1年组,我们根据患者治疗1年以后病毒应答的时间情况,分为A组（1年<HBV应答时间<3年）和B组（3年<HBV应答时间<6年）。采用PCR产物克隆测序的方法对逆转录酶（reverse transcriptase,RT）区准种进行分析,比较不同治疗时间点的HBV准种差异,探讨核苷（酸）类似物治疗1年时HBV准种的特征与之后病毒学应答的关系及RT基因的准种进化规律。本研究第三部分对一例乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface Antigen,HBsAg）和抗-HBs共存的HBV准种基因组进行克隆、测序、生物信息学比较及荟萃分析。[结 果]第一部分:经过长期NAs抗病毒治疗,HBVDNA的对数值（log10 IU/mL）治疗后降为 1.28（1.28,1.40）IU/mL 低于治疗前的 6.92（5.06,7.89）IU/mL（P<0.05）,恩替卡韦组较非恩替卡韦治疗组下降幅度更大（P<0.05）。随访结束时,病毒学突破人数为28人,突破率为26.17%,恩替卡韦组与非恩替卡韦组无差异（P>0.05）。治疗1年时HBV DNA不可测为病毒学突破的保护因素（HR=0.235（0.103,0.538）,P<0.05）。67.9%患者 HBsAg 定量低于 1500 IU/ml,6.54%（7例）患者HBsAg消失并于治疗24～48周时获得早期病毒学应答。乙肝病毒e抗原（Hepatitis B e Antigen,HBeAg）消失率为 71.21%,血清转换率为 40.91%。患者HBeAg消失与基线HBV DNA、ALT水平、HBV DNA转阴时间无关（P>0.05）。6 例患者（5.61%,6/107）发生恶性肿瘤,其中 3 例（2.80%,3/107）发生肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、均为恩替卡韦治疗患者。APRI指数治疗后为 0.44（0.31,0.56）,低于治疗前 1.05（0.53,1.75）（P<0.01）,随访结束后患者肝硬度值为4.9（4.0,6.2）KPa。第二部分:我们采用24例慢乙肝患者451条HBV RT克隆序列用于下游分析,研究不同抗病毒效果患者的病毒学机制,结果如下:1.A组40%（2例）患者检测到耐药突变,B组75%（6例）患者检测到耐药突变,治疗10年组50%（3例）患者检测到耐药突变。B组和治疗10年组均有50%的患者积累了插入、缺失或终止密码子突变。2.在RT基因的核苷酸和氨基酸水平,治疗1年组的复杂度均显着高于未治疗组（P<0.05）,而且治疗1年或10年组的平均遗传距离均显着高于未治疗组（P<0.05）。在RT基因的核苷酸水平,A组复杂度（Sn=0.9734）均显着高于 B 组（Sn=0.8875,P=0.0393）和治疗 10 年组（Sn=0.8524,P=0.0141）。A组和B组的平均遗传距离、平均同义替换数目及平均非同义替换数目水平相当,均低于治疗10年组,但无统计学意义（P>0.05）。在RT基因的氨基酸水平,A组复杂度（Sn=0.8874）显着高于治疗10年组（Sn=0.7098,P=0.0473）,但三组间的平均遗传距离无显着差异（P>0.05）。3.与治疗1年组（A组和B组）相比,未治疗组和治疗10年组的系统进化树具有较为简单的拓扑结构。治疗1年组（A和B组）平均枝长（0.0029±0.00029）显着大于未治疗组（0.0012±0.0003,P=0.0137）。A 组平均枝长（0.0028±0.0005）和 B 组的平均枝长（0.003±0.0004）均显着大于治疗10年组（0.002±0.0004）（P<0.001）,但A组和B组的平均枝长差异不显着（P=0.6368）。4.我们对三组患者HBVRT的选择压力（ω=dN/dS）进行分析。结果表明,三组患者HBV均经历了正选择,治疗10年组积累了更多的正选择信号。在基因型B、C及B/C中,三组患者具有相似的ω值分布趋势。在B/C基因型中,A组的选择压力（ω=0.296±0.0332）和B组的选择压力（ω=0.291±0.0469）没有差异,均低于治疗10年组（ω=0.5679±0.1722）。5.治疗1年时RT准种复杂度（核苷酸水平）与相应的HBV DNA载量呈负相关（P=0.0163,R=-0.6493）。RT的准种复杂度（核苷酸和氨基酸水平）与相应的ALT 水平呈负相关（P=0.0437,R=-0.5661;和 P=0.0117,R=-0.673）。平均遗传距离、平均同义替换数和平均非同义替换数与相应的HBV DNA载量、ALT水平无统计学相关性。第三部分:本研究分析1例HBsAg和抗-HBs共存的基因型为Ⅰ型的慢性乙型肝炎患者HBV准种基因组特征,该病毒准种基因组具有高度复杂的准种异质性和高频的HBsAg突变,其中69%的克隆发生PreS缺失和HBsAg氨基酸变异。Meta分析结果表明,PreS缺失与HBsAg和抗-HBs共存具有相关性,总体风险估值为 4.09（95%CI（2.18,7.68））。[结 论]NAs长期抗病毒治疗可以使患者不同程度获益,与HBV准种异质性密切相关。在抗病毒药物压力下,HBVRT准种的异质性与核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答早晚有关,该基因的准种的高复杂度可能提示治疗应答佳。在治疗1年时,高复杂度的HBV准种,有利于HBV DNA和ALT水平下降,但低水平的ALT反而不利于HBVDNA清除。抗病毒治疗效果差的患者积累了较多的耐药突变、缺失、或终止密码子突变,提示这些突变不利于病毒学应答,可能与免疫逃逸有关。治疗10年组具有较为简单的进化模式与更多的正选择信号,提示这些变化可能与病毒学突破有关。个案HBV基因组准种分析与Meta分析表明,高频的preS1缺失,与HBsAg与抗-HBs共存相关。
侯志君[8]（2019）在《中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究》文中研究说明目的:本研究基于真实世界研究的理念,旨在评估中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率的影响,并探究慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的相关影响因素。方法:采用回顾性队列研究,共纳入521例慢性乙型肝炎患者,按照其接受中医辨证治疗程度的不同划分为中西医结合队列261例和西医队列260例,对两队列乙型肝炎肝硬化发生率、HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、肝功能（TBiL、ALT、AST、ALB复常率）、肝组织病理学及乙型肝炎肝硬化发生的相关危险因素等进行分析研究,探讨长期中医药治疗在延缓乙型肝炎肝硬化中的作用。结果:1.中西医结合队列和西医队列的中位随访时间均为8年。两队列治疗5年肝硬化累积发生率为6.5%vs 11.9%,治疗7年肝硬化累积发生率为6.5%vs 13.5%,治疗10年肝硬化累积发生率为6.9%vs 13.5%,两队列均有统计学差异（P<0.05）。至随访终点,中西医结合队列有18例进展为肝硬化,西医队列有35例进展为肝硬化,两队列总体肝硬化发生率为6.9%vs 13.5%,有统计学差异（P=0.013）;2.在治疗0.5年时中西医结合队列和西医队列的HBVDNA阴转率为64.4%vs55.76%,有统计学差异（P<0.05）,而在治疗1年、2年、3年、5年、7年、10年时,两队列的HBVDNA阴转率均无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列耐药发生率为8.81%vs 19.62%,差异有统计学意义（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列治疗5年HBeAg血清学转换率为33.48%vs 24.43%,治疗7年HBeAg血清学转换率为39.16%vs 24.28%,有统计学差异（P<0.05）;至随访终点,中西医结合队列和西医队列的HBsAg阴转率为10.73%vs 6.54%,但统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列的抗-HBs阳转率为5.7%vs 3.5%,统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;3.在治疗3年时,中西医结合队列和西医队列的ALT复常率为90.04%vs 80.77%,存在统计学差异（P<0.05）,两队列治疗5年、7年、10年时两队列ALT复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和10年时,中西医结合队列和西医队列的AST复常率分别为86.9%vs 77.3%、93.24%vs 81.2%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗5年、7年,两组队列间的AST复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和5年时,中西医结合队列的ALB正常率为96.93%vs 90%、98.21%vs 94.6%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗7年、10年时,两组队列间的ALB正常率无统计学差异（P>0.05）;4.共有38例患者完成治疗前后肝穿刺组织检查,其中中西医结合队列20例,西医队列18例。治疗后中西医结合队列和西医队列的纤维化分期总改善率为45%vs 11.11%,有统计学差异（P<0.05）;5.中西医结合队列和西医队列的中医证候总体有效率为95.4%vs 83.1%（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列在治疗3年、5年、7年和10年的中医证候积分差值,均有统计学差异（P<0.05）;6.基于基线资料的肝硬化发生情况的单因素分析,男性的肝硬化发生率高于女性（P=0.038）,年龄≥40岁的患者肝硬化发生率高于年<40岁的患者（P=0.012）;HBV感染病程10～15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.007）,HBV感染病程>15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.001）;治疗前HBeAg阳性患者肝硬化发生率高于HBeAg阴性患者（P=0.04）;治疗前HBV DNA载量≥107的患者肝硬化发生率高于HBV DNA≥载量103的患者（P=0.036）;有HBV相关家族史的患者肝硬化发生率高于无HBV感染家族史的患者（P=0.022）,有饮酒史的患者肝硬化发生率高于无饮酒史的患者（P=0.000）;不同ALT水平之间的肝硬化发生率无显着性差异（P=0.542）;不同中医证型之间肝硬化发生率无显着性差异（P=0.653）;7.Cox 比例风险回归模型进行多因素分析显示,男性（95%CI:0.080-0.917,P=0.031）、年龄≥40岁（95%CI:1.001-1.050,P=0.040）、有HBV感染相关家族史（95%CI:1.335-4.327,P=0.006）、饮酒史（95%CI:2.477-11.174,P=0.000）、HBVDNA定量≥ 107（P<0.05）、HBeAg 阳性（95%CI:1.032-4.563,P=0.041）是乙型肝炎肝硬化发生的独立危险因素,而中医辨证治疗是延缓乙型肝炎肝硬化发生的保护因素。8.在接受中医药长期辨证治疗过程中动态监测患者的肾功能、血常规、尿常规、心电图等指标,结果提示患者在接受长期中医辨证治疗期间,未出现病情加剧或恶化。9.药物频数分析显示,累积使用频率达到30%以上的中药包括炒白术、苍术、延胡索、茵陈、茯苓、炒山栀、六月雪、乌贼骨、制半夏9味;药性频数统计结果显示以寒性药为主,温性药和平性药次之,凉性、热性药物使用频率较低,热性药物使用频数最少;药味频数统计结果显示以苦、甘味药为主,辛味药次之;药物归属足厥阴肝经最多,其次是足阳明胃经、足太阴脾经、手太阴肺经和足少阴肾经。结论:1.中医辨证联合抗病毒长期治疗慢性乙型肝炎可以降低乙型肝炎肝硬化发生率。2.中西医结合治疗可相对提高病毒学应答率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率,显着改善患者的中医临床证候、肝脏组织学和影像学,治疗安全性良好。3.多因素分析显示基线男性、年龄≥40岁、有HBV相关家族史、饮酒史、HBeAg阳性、HBV DNA定量≥107是慢性乙型肝炎发生肝硬化的危险因素。4.导师陈建杰教授主张从“湿”论治慢性乙型肝炎,强调“清热化湿,顾护中州”的治疗原则,同时认为当以“和”为主,攻补兼施,不忘兼症,讲究用药剂量,用药平和轻灵。5.真实世界研究符合中医临床实际情况,可为评判中医辨证论治的临床疗效提供一定的科学依据。
梁携儿[9]（2017）在《慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测》文中进行了进一步梳理1.研究背景及目的抗病毒治疗与肝纤维化状态评估是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）管理的两个重要环节。低耐药屏障的核苷（酸）类似药物如拉米夫定等仍被广泛使用,为降低耐药率及提高病毒抑制率,可考虑基于拉米夫定的优化治疗方案或联合阿德福韦酯治疗方案,但其疗效有待验证;另一方面,为更好评估患者预后及制定并发症监测策略,提高抗病毒治疗前肝硬化无创诊断准确性以及抗病毒治疗后肝纤维化无创评估的方法尚待进一步探索。2.研究方法2.1基于拉米夫定的优化抗病毒治疗评估近6个月未治疗的HBeAg 阳性、HBV DNA ≥105 copies/mL、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）1.3-10 倍参考值上限的代偿期 CHB 患者按 1:1:1的比例随机至（A）拉米夫定+阿德福韦酯初始联合治疗组;（B）拉米夫定优化治疗组,即拉米夫定单药治疗24周,若HBV DNA>1000copies/mL,将从第30周起联合阿德福韦酯治疗,若HBV DNA≤1000copies/mL,继续单用拉米夫定治疗;（C）拉米夫定单药治疗组。单药治疗者发生病毒学突破则加用阿德福韦酯。所有患者共治疗104周,每12周评估三组疗效及安全性。2.2抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断纳入2008-2014年间在本院肝病中心进行了肝活检的代偿期、初治乙型肝炎患者。血清胆红素水平正常、肝活检标本长度≥20mm的患者为分析对象。患者同时接受了肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）、腹部超声及血液常规指标检查,并分为训练集（170人）与验证集（75人）。2.3抗病毒治疗后基于肝脏硬度值的肝纤维化无创监测连续性纳入HBeAg阳性初治代偿期CHB患者接受替比夫定或联合阿德福韦酯治疗5年,每3个月评估临床指标,每6个月监测LSM,并于基线和104周进行肝活检。3.结果3.1与单药治疗组（病毒学应答率34.8%[41/118],耐药率58.5%）相比,初始联合与优化治疗组有更多患者达104周HBV DNA<300 copies/mL（两组分别为53.3%[64/120]与48.3%[58/120]）,同时拉米夫定相关耐药率更低（两组分别为0.8%与6.7%）。各治疗组耐受性良好。3.2通过回归分析推导出由LSM、国际标准化比率（internationalnormalized ratio,INR）、超声肝血管情况、血小板计数构成的肝硬化诊断算法“CIR-4”;通过受试者工作特征曲线推导出由LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分构成的肝硬化计分方法“CIR-6”。在训练集,CIR-6与CIR-4诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.946与0.945,优于单用LSM（0.907）。CIR-4可使更多患者免于肝活检。在验证集,CIR-6具有与训练集相似的诊断效能,而CIR-4与LSM的诊断敏感性分别降为0.538与0.846。3.3分析人群为534例有基线及104周可靠LSM的CHB患者。其中164人基线及104周均有充足肝活检标本。治疗前24周,LSM（下降速度-2.2 kPa/24周）随ALT（-2.3 ULN/24周）快速下降,此后至260周ALT维持稳定并低于参考值上限,而LSM仍缓慢但持续下降（从24周6.1[2.2-37.4]kPa降至260周4.9[2.3-19.6]kPa,P<0.001）。经104周治疗,轻度或无肝纤维化（Ishak 0-2）患者由基线74.4%（122/164）提高至93.9%（154/164）。多变量分析提示52周LSM较基线相对下降量是肝纤维化逆转的独立相关因素（危险比3.74,P=0.016）。4.结论4.1拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗可有效抑制乙型肝炎病毒复制且耐药率较低,对拉米夫定单药治疗者出现24周早期应答不佳应及时,加用阿德福韦酯治疗以减少耐药。4.2联合常规的指标可提高LSM诊断初治乙肝肝硬化的准确性。包含LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分等六个参数的新计分方法CIR-6可能更具临床价值。4.3肝脏炎症恢复后,基于LSM的定期监测策略可用于CHB抗病毒治疗过程中肝纤维化动态评估,尤其治疗52周LSM的相对下降量可预测治疗后肝纤维化逆转。
廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林[10]（2012）在《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》文中提出自2008年至今,有大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断涌现。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,HBV基因型的作用,非药物诱导的自然HBV变异型毒株,无创性肝纤维化评估方法的应用,HBsAg定量在临床中的应用,更有效的新治疗药物和新治疗方案等等。来自亚太地区的专家审查和评估了相关数据,并共同商讨了近年来报道的最有意义的发现,基于此,对2008年版的亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识进行修订,同时对2008年版治疗指南定义的关键词组进行了修订。修订后的指南包括以下几方面内容:一般治疗,肝纤维化评价适应证,何时开始治疗或停药,初始抗病毒治疗药物的选择,如何监测治疗中和治疗后的患者。关于特殊人群的治疗建议中包括了对妊娠妇女,已发生耐药,合并其他病毒感染,肝功能失代偿,接受免疫抑制治疗、化疗,肝移植或肝细胞癌患者的具体治疗建议。
二、拉米夫定抗前C基因突变的慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、拉米夫定抗前C基因突变的慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究（论文提纲范文）
（1）基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 祖国医学对肝纤维化的认识 |
| 1.1 病名探讨 |
| 1.2 病因病机探究 |
| 1.3 治法探讨 |
| 2 现代医学对肝纤维化的认识 |
| 2.1 肝纤维化的病因 |
| 2.2 肝纤维化的诊断 |
| 2.3 肝纤维化的治疗 |
| 3 本研究的理论基础 |
| 3.1 “主客交”学说 |
| 3.1.1 “主客交”学说的创立 |
| 3.1.2 “主客交”含义 |
| 3.1.3 “主客交”学说的发展 |
| 3.1.4 “主客交”学说的特点 |
| 3.2 “主客交”与肝纤维化 |
| 3.3 “主客交”之治疗——三甲散及加减运用 |
| 3.4 加减三甲散及其运用 |
| 4 肝纤维化与Wnt/β-catenin信号转导通路 |
| 4.1 肝星状细胞与肝纤维化 |
| 4.2 Wnt信号转导通路 |
| 4.3 Wnt/β-catenin与肝纤维化 |
| 5 LncRNA与肝纤维化 |
| 5.1 LncRNA概况 |
| 5.2 LncRNA在肝纤维化中的研究 |
| 第二部分 实验研究 |
| 1 实验一 加减三甲散功效对比及wnt信号通路研究 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 实验主要试剂 |
| 1.1.3 实验主要仪器和设备 |
| 1.1.4 实验药物 |
| 1.1.5 实验场地 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 实验动物分组 |
| 1.2.2 干预用药的用法用量及制备方法 |
| 1.2.3 造模方法 |
| 1.2.4 药物干预方法 |
| 1.2.5 血清标本采集与处理 |
| 1.3 观察指标及方法 |
| 1.3.1 大鼠肉眼下观察 |
| 1.3.2 大鼠肝脏组织形态 |
| 1.3.3 血清肝功能指标观察 |
| 1.4 肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量观测 |
| 1.5 统计学处理方法 |
| 1.6 实验结果 |
| 1.6.1 大鼠一般情况变化 |
| 1.6.2 大鼠肝脏组织形态变化 |
| 1.6.3 血清肝功能指标观察 |
| 1.6.4 肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量变化 |
| 1.7 讨论 |
| 1.7.1 加减三甲散2号方的由来 |
| 1.7.2 对肝纤维大鼠模型的评价 |
| 1.7.3 对大鼠一般情况的影响 |
| 1.7.4 对大鼠肝脏病理形态的影响 |
| 1.7.5 对大鼠血清肝功能指标的影响 |
| 1.7.6 对肝组织wnt2、β-catenin、GSK-3β蛋白表达量的影响 |
| 2 实验二加减三甲散干预肝纤维化大鼠lnc RNA和 m RNA表达谱的研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验主要试剂 |
| 2.1.3 实验仪器和设备 |
| 2.1.4 实验药物 |
| 2.1.5 实验场地 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验动物分组 |
| 2.2.2 造模方法 |
| 2.2.3 干预用药的制备及用法用量 |
| 2.2.4 药物干预方法 |
| 2.2.5 标本采集与处理 |
| 2.3 观察指标及方法 |
| 2.3.1 大鼠肉眼下形态观察 |
| 2.3.2 小鼠肝脏组织形态 |
| 2.3.3 血清肝纤维化指标观察 |
| 2.4 高通量测序肝脏组织m RMA和 lnc RNA |
| 2.4.1 RNA抽提和质检 |
| 2.4.2 文库构建 |
| 2.4.3 上机测序 |
| 2.4.3.1 获得reads |
| 2.4.3.2 数据预处理 |
| 2.4.3.3 基因组比对(Mapping genome) |
| 2.4.4.4 基因饱和度分析 |
| 2.4.4.5 mRNA和lncRNA差异基因筛选 |
| 2.4.4.6 GO 富集分析和 KEGG pathway 富集分析 |
| 2.5 统计学处理方法 |
| 2.6 实验结果和分析 |
| 2.6.1 大鼠一般情况变化 |
| 2.6.2 大鼠肝脏组织形态变化 |
| 2.6.3 血清肝纤维化指标观察 |
| 2.6.4 大鼠肝脏组织mRNA表达谱的变化 |
| 2.6.5 大鼠肝脏组织lnc RNA表达谱的变化 |
| 2.7 讨论 |
| 2.7.1 对大鼠一般情况的影响 |
| 2.7.2 对大鼠肝脏病理形态的影响 |
| 2.7.3 对大鼠血清肝纤维化指标的影响 |
| 2.7.4 对大鼠肝脏组织lncRNA和mRNA的影响及与“主客交”的联系 |
| 结论 |
| 特色与创新 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附件 1:附图 部分原始图片 |
| 附件 2:文献综述 中成药治疗肝纤维化的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 附件 3:在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（2）中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 :文献研究 |
| 1 现代医学对乙肝肝硬化的认识 |
| 1.1 肝硬化的基本概念 |
| 1.2 乙肝肝硬化流行病学 |
| 1.3 乙肝相关性肝硬化发病机制 |
| 1.4 乙肝相关性肝硬化分期 |
| 1.5 乙肝相关性肝硬化与肝细胞癌的关系 |
| 1.6 乙肝相关性肝硬化的治疗 |
| 2 中医学对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.1 古代中医家对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.2 现代中医家对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.3 乙肝相关性肝硬化的辨证论治 |
| 2.4 乙肝肝硬化的中医药治疗 |
| 2.5 中西医结合治疗降低乙肝肝硬化后肝细胞癌的发生 |
| 第二部分 :病历资料研究 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 剔除标准 |
| 1.4 肝细胞癌的诊断标准 |
| 1.5 治疗方法 |
| 1.6 随访观察指标 |
| 1.7 数据分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者入组基本特征 |
| 2.2 两组患者肝功能指标比较 |
| 2.3 两组患者 ALT、AST 复常率比较 |
| 2.4 两组患者肝纤维化四项比较 |
| 2.5 两组患者无创肝纤维化指标比较 |
| 2.6 两组患者凝血功能比较 |
| 2.7 两组患者5年累积癌变率比较 |
| 第三部分 :讨论 |
| 1 |
| 1.1 中西医结合治疗有助于改善肝功能 |
| 1.2 中西医结合治疗有助于改善肝纤维化 |
| 1.3 中西医结合治疗有助于改善凝血功能 |
| 1.4 中西医结合治疗有助于降低肝细胞癌发生率 |
| 1.5 中西医结合治疗主要降低代偿期乙肝肝硬化患者肝细胞癌发生率 |
| 2 不足及展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 综述 中医药治疗乙肝肝硬化研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（3）慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）（论文提纲范文）
| 一、术语 |
| 二、流行病学和预防 |
| （一）流行病学 |
| （二）预防 |
| 1. 保护易感人群： |
| 2. 管理传染源： |
| 3. 切断传播途径： |
| 三、病原学 |
| 四、自然史及发病机制 |
| （一）自然史 |
| （二）发病机制 |
| 五、实验室检查 |
| （一）HBV血清学检测 |
| （二）HBV病毒学检测 |
| 1. HBV DNA定量： |
| 2. HBV基因分型： |
| 3. 耐药突变株检测： |
| （三）HBV新型标志物检测 |
| 1抗-HBc抗体定量： |
| 2. HBV RNA定量： |
| 3. 乙型肝炎病毒核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen,HBcrAg): |
| （四）血清生物化学检查[71] |
| 1. ALT和AST: |
| 2. 总胆红素： |
| 3. 血清白蛋白： |
| 4. 凝血酶原活动时间（prothrombin activity time, |
| 5. 血清γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase,GGT): |
| 6. 血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP): |
| 7. 甲胎蛋白及其异质体L3: |
| 8. 维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（proteininduced by vitamin K absence or antagonist-II,PIVKA-Ⅱ）： |
| 六、肝纤维化无创诊断技术 |
| （一）天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI）评分 |
| （二）肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score,FIB-4) |
| （三）其他指标 |
| （四）肝脏硬度值测定 |
| 七、影像学诊断 |
| （一）腹部超声检查 |
| （二）电子计算机断层扫描（computed tomography,CT) |
| （三）磁共振成像（magnetic resnane iamge,MRI) |
| 八、病理学诊断 |
| 九、临床诊断 |
| （一）慢性HBV携带状态 |
| （二）HBe Ag阳性CHB |
| （三）非活动性HBs Ag携带状态[105-106] |
| （四）HBe Ag阴性CHB |
| （五）隐匿性HBV感染（occult hepatitis B virusinfection,OBI)[107] |
| （六）乙型肝炎肝硬化[108-109] |
| 十、治疗目标 |
| 十一、抗病毒治疗的适应证 |
| 十二、NAs治疗 |
| （一）NAs药物的疗效和安全性 |
| 1. 恩替卡韦（entecavir): |
| 2. 富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF): |
| 3. 富马酸丙酚替诺福韦片（tenofovir alafenamide fumarate tablets,TAF): |
| 4. 其他药物： |
| （二）NAs的选择 |
| （三）NAs耐药的预防和处理 |
| 2. 治疗中：定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破，并尽早给予挽救治疗（表5）。对于NAs发生 |
| （四）NAs治疗的监测 |
| 1. 治疗前相关指标基线检测： |
| 2. 密切关注患者治疗依从性问题: |
| 3. 少见或罕见不良反应的预防和处理： |
| 4. 耐药监测及处理： |
| 十三、干扰素-α治疗 |
| （一）Peg-IFN-α治疗的方案及疗效 |
| （二）Peg-IFN-α抗病毒疗效的预测因素 |
| （三）Peg-IFN-α的不良反应及其处理[6,112-113] |
| （四）Peg-IFN-α治疗的禁忌证[6,112-113] |
| 十四、其他治疗 |
| （一）抗炎、抗氧化、保肝治疗 |
| （二）抗纤维化治疗 |
| 十五、慢性HBV感染者的监测和随访管理[6,112-113] |
| （一）慢性HBV携带状态和非活动性HBs Ag携带状态患者的管理 |
| （二）抗病毒治疗过程中的监测 |
| （三）抗病毒治疗结束后的随访 |
| 十六、特殊人群抗病毒治疗的推荐意见 |
| （一）应答不佳患者 |
| （二）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者 |
| （三）妊娠相关情况处理 |
| （四）儿童患者 |
| （五）肾功能损伤患者 |
| （六）HBV和HCV合并感染患者 |
| （七）HBV和HIV合并感染患者 |
| （八）HBV相关肝衰竭患者 |
| （九）HBV相关肝细胞癌患者 |
| （十）肝移植患者 |
| 十七、尚待研究和解决的临床问题 |
（7）慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗疗效分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 HBV RT区准种进化模式与核苷类药物抗病毒治疗应答关系的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 HBsAg和抗-HBs共存乙肝病毒基因型Ⅰ感染者HBV准种特征及相关文献回顾Meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 综述 慢性乙型肝炎患者病毒准种的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（8）中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 临床资料与治疗方法 |
| 1. 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 样本量的计算 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2. 研究方案 |
| 2.1 研究设计类型及队列分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 临床病例资料收集 |
| 2.4 临床随访 |
| 2.5 疗效指标及判定标准 |
| 2.6 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1. 病例纳入情况 |
| 2. 两队列基线资料的分析 |
| 2.1 一般资料比较 |
| 2.2 基线HBV DNA比较 |
| 2.3 基线肝功能比较 |
| 2.4 基线AFP水平比较 |
| 2.5 基线肝脏组织病理学的比较 |
| 2.6 中医证型分布 |
| 2.7 病例随访情况 |
| 2.8 抗病毒治疗情况 |
| 3.临床疗效分析 |
| 3.1 乙型肝炎肝硬化发病率 |
| 3.2 不同基线特征乙型肝炎肝硬化发生率 |
| 3.3 HBV-DNA阴转率 |
| 3.4 HBeAg血清学转换率 |
| 3.5 HBsAg阴转率 |
| 3.6 抗-HBs 阳转率 |
| 3.7 耐药的发生率 |
| 3.8 肝功能主要指标比较 |
| 3.9 肝脏组织病理学改善情况 |
| 3.10 中医证候学改善 |
| 3.11 影像学改善率 |
| 4. 乙型肝炎肝硬化发生的相关影响因素分析 |
| 5. 安全性分析 |
| 5.1 血常规正常率的比较 |
| 5.2 肾功能正常率的比较 |
| 6. 中药处方分析 |
| 6.1 药物频数分布 |
| 6.2 药物四气五味统计 |
| 6.3 药物归经统计 |
| 讨论 |
| 1 真实世界研究与中医临床研究 |
| 1.1 真实世界研究的研究现状 |
| 1.2 RWS与RCT的比较 |
| 1.3 中医药临床研究与RWS |
| 2 长期抗病毒治疗对慢性乙型肝炎临床转归的影响 |
| 2.1 慢性乙型肝炎感染的自然史 |
| 2.2 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状 |
| 2.3 乙型肝炎肝硬化的发生和诊断方法 |
| 3 中医药防治慢性乙型肝炎 |
| 3.1 中医病因病机转化 |
| 3.2 中医辨证论治 |
| 4 中医辨证联合抗病毒治疗的临床疗效分析 |
| 4.1 中医辨证联合抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化发生率的影响 |
| 4.2 不同基线特征与乙型肝炎肝硬化发生率的关系 |
| 4.3 HBV DNA阴转率 |
| 4.4 HBeAg血清学转换率 |
| 4.5 HBsAg阴转率和抗-HBs阳转率 |
| 4.6 对生化学的影响 |
| 4.7 对肝脏组织学的影响 |
| 4.8 对中医证候学的影响 |
| 4.9 影响乙型肝炎肝硬化发生的相关因素分析 |
| 4.10 长期使用中药的安全性分析 |
| 4.11 导师陈建杰教授治疗慢性乙型肝炎的用药规律和临证经验 |
| 创新点 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1. 文献综述 中医药联合抗病毒治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 2. 在校期间公开发表论文 |
| 3. 查新报告 |
（9）慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 资源有限地区的抗病毒治疗选择 |
| 2. 抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断 |
| 3. 抗病毒治疗后基于肝硬度值的肝纤维化动态监测 |
| 4. 抗病毒治疗与肝纤维化评估的最终目的——改善预后及预后预测 |
| 第一章 一项随机对照研究以优化拉米夫定在慢性乙型病毒性肝炎患者中的抗病毒疗效 |
| 1.1 研究方法 |
| 1.1.1 研究设计 |
| 1.1.2 受试者入排标准 |
| 1.1.3 研宄评估指标 |
| 1.1.4 统计学方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 研究人群 |
| 1.2.2 病毒学突破及耐药 |
| 1.2.3 病毒学应答 |
| 1.2.4 生化学及血清学应答 |
| 1.2.5 亚组疗效分析 |
| 1.2.6 安全性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 第二章 抗病毒治疗前乙型肝炎肝硬化无创诊断:瞬时弹性成像技术联合常规指标模式 |
| 2.1 研究方法 |
| 2.1.1 研究人群 |
| 2.1.2 常规实验室检测 |
| 2.1.3 腹部超声检查 |
| 2.1.4 经皮肝穿刺活检组织学检查 |
| 2.1.5 统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 纳入分析人群 |
| 2.2.2 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化诊断算法 |
| 2.2.3 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化计分方法 |
| 2.2.4 基于肝脏硬度值的新评分系统CIR-6与CIR-4对肝硬化的诊断效能 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 抗病毒治疗后乙型肝炎肝纤维化无创监测:瞬时弹性成像技术动态监测模式 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.1.1 研究设计 |
| 3.1.2 研究人群 |
| 3.1.3 肝组织学检查 |
| 3.1.4 肝脏弹性硬度检查 |
| 3.1.5 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 纳入分析人群 |
| 3.2.2 抗病毒治疗5年中肝脏硬度值的动态变化 |
| 3.2.3 根据病毒学应答及HBeAg血清转换分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.4 根据基线谷丙转氨酶水平及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.5 治疗后肝脏组织学特征的变化 |
| 3.2.6 据基线肝脏炎症评分分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.7 根据基线肝脏纤维化评分及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.8 抗病毒治疗后肝脏硬度值对肝纤维化分期的诊断效能 |
| 3.2.9 肝脏硬度值对抗病毒治疗后肝纤维化逆转的预测作用 |
| 3.3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 成果 |
| 致谢 |
（10）亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 背景知识 |
| 乙型肝炎的发病机制和自然史 |
| 肝硬化或肝细胞癌 (HCC) 的发生 |
| 旧生物标记的新应用:HBs Ag的定量检测 |
| HBV基因型和自发突变的临床意义 |
| 无创检查在评估肝纤维化严重程度中的作用 |
| 预后评估的临床意义 |
| 合并其他病毒感染 |
| 慢性HBV感染的治疗目标 |
| 现有的治疗 |
| 免疫调节治疗 |
| 普通干扰素 |
| 聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) |
| 胸腺肽α1 |
| 免疫调节剂:总结 |
| 核苷 (酸) 类药物治疗 |
| L-核苷类似物 |
| 拉米夫定 |
| 替比夫定 |
| 无环磷酸化核苷酸类似物 |
| 阿德福韦酯 |
| 替诺福韦酯 |
| 环戊烷类 |
| 其他直接抗病毒药物 |
| 初始直接抗病毒药物的联合治疗 |
| 核苷 (酸) 类似物治疗总结 |
| 特殊患者群体 |
| 妊娠 |
| 合并HCV、HDV或HIV感染的患者 |
| 肝功能失代偿的患者 |
| 存在耐药的患者 |
| 免疫抑制或化疗的患者 |
| 慢性HBV感染者的肝脏移植 |
| HCC局部治疗或治愈前/后的抗病毒治疗 |
| 议题和推荐 |
| 一般管理 |
| 治疗适应证 (ⅡA) |
| 开始抗病毒治疗的时机 (图1~3) |
| 如何监测 |
| 何时停止治疗? |
| 特殊情况患者处理 |
| 育龄妇女 |
| 合并HIV感染的患者 |
| 合并HCV或HDV感染的患者 |
| 失代偿性肝病患者 |
| 耐药患者 |
| 接受免疫抑制治疗或化疗的患者 |
| 接受器官移植的患者 |
| 肝癌患者在接受全身或局部治疗前和 (或) 后的处理 |
四、拉米夫定抗前C基因突变的慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究（论文参考文献）
- [1]基于“主客交”学说研究加减三甲散对肝纤维化大鼠WNT/β-catenin通路和lncRNA及mRNA表达谱的影响[D]. 成茂源. 成都中医药大学, 2020(01)
- [2]中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响[D]. 王建超. 广西中医药大学, 2020(02)
- [3]慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来. 实用肝脏病杂志, 2020(01)
- [4]慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. ChineseSocietyofInfectiousDiseasesandChineseSocietyofHepatology;ChineseMedicalAssociation. 中华临床感染病杂志, 2019(06)
- [5]慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation. 中华肝脏病杂志, 2019(12)
- [6]慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 中华临床感染病杂志, 2019(06)
- [7]慢性乙肝病毒感染者核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗疗效与乙肝病毒准种异质性及进化机制研究[D]. 范晶华. 昆明医科大学, 2019(02)
- [8]中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究[D]. 侯志君. 上海中医药大学, 2019(03)
- [9]慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测[D]. 梁携儿. 南方医科大学, 2017(05)
- [10]亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）[J]. 廖运范,Jia-HorngKao,Teerha Piratvisuth,Henry Lik Yuen Chan,Rong-Nan Chien,Chun-Jen Liu,Ed Gane,Stephen Locarnini,Seng-Gee Lim,Kwang-Hyub Han,Deepak Amarapurkar,Graham Cooksley,Wasim Jafri,Rosmawati Mohamed,Wan-Long Chuang,Laurentius A.Lesmana,Jose D.Sollano,Dong-Jin Suh,Masao Omata,刘颖,徐莹,李芸,黄祖雄,樊蓉,李小溪,吕国涛,周彬,孙剑,侯金林. 临床肝胆病杂志, 2012(08)
标签：肝硬化论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 肝纤维化指标检查论文; 乙肝阴性论文; 乙肝转阴论文;