一、慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物检测及临床分析（论文文献综述）
宋林,张锦伟,韩亚男[1]（2021）在《乙型肝炎病毒低病毒载量与血清标志物表达研究》文中研究说明目的探究乙型肝炎病毒低病毒载量（HBV-DNA定量检测）与血清标志物表达的关系。方法选取2017年1月至2018年10月期间我院的临床乙型肝炎血清标本共180例为此次研究的对象。其中低浓度血清标本110例,高浓度血清标本70例。通过电化学发光免疫分析法对血清标志物（乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原）进行定量检测,另通过荧光定量检测技术对HBV-DNA进行定量检测,以Pearson相关性分析乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原、HBV-DNA三者间的相关性。结果在低浓度与高浓度载量标本中,乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原浓度差异显着（P <0.05）。低浓度载量下,乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原浓度成正相关（rs=0.398,P <0.001）;HBV-DNA定量检测与乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原定量检测不存在相关性。乙型肝炎e抗原浓度介于0-1S/CO占比最多（64.54%）,浓度在100S/CO以上占比最少（2.73%）,不同浓度下HBV-DNA检测结果差异有统计学意义（P <0.05）。低浓度载量下,HBsAg、HBeAg、抗-HBc的阳性模式最为常见,且其HBV-DNA含量的中位数最高,不同血清模式下（阳性）HBV-DNA含量存在显着差异,组间对比差异有统计学意义（P <0.05）。结论乙型肝炎病毒低病毒载量与血清标志物表达存在相关关系,联合检测可在乙型肝炎病毒感染早期进行诊断并及时治疗,另外在疗效观察、掌握病毒复制情况以及预后判断等方面都有重要作用。
孙四珍[2]（2021）在《医务工作者乙型肝炎病毒感染的血清学特征分析》文中研究指明目的:通过比较中国医科大学附属盛京医院医务工作者的乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus,HBV）的各项病毒血清学指标和不同年龄组间的乙肝感染模式的差异,分析医务工作者的HBV感染状况和乙肝疫苗接种对医务工作者的保护效率。方法:（1）研究对象:中国医科大学附属盛京医院2020年体检的医务工作者共5851人,其中全部完成乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antigen,HBsAg）、乙肝表面抗体（Hepatitis B surface antibody,抗-HBs）和乙肝核心抗体（Hepatitis B core antibody,抗-HBc）检测的有效数据共5079例,把这些数据按照年龄进行分组,分为小于（<）30岁年龄组共757人（占总例数14.9%）,30岁50岁年龄组共3838人（占总例数75.6%）和大于（≥）50岁年龄组共484人（占总例数9.5%）。（2）研究方法:根据检测结果HBsAg,抗-HBs和抗-HBc的不同,分为五种不同的HBV感染模式:（1）模式一:抗-HBs单阳性,代表主动免疫注射乙肝疫苗;（2）模式二:抗-HBs和抗-HBc双阳性,代表自然感染过HBV并清除病毒产生乙肝保护性抗体;（3）模式三:抗-HBc单阳性,代表既往感染过HBV虽清除病毒但未产生乙肝保护性抗体;（4）模式四:HBsAg阳性,代表HBV感染者;（5）模式五:全阴性,代表未感染过HBV。分析医务工作者整体HBsAg,抗-HBs和抗-HBc的阳性率和不同年龄组之间HBsAg,抗-HBs和抗-HBc阳性率的差异,并与一般人群进行比较。分析医务工作者整体的HBV感染模式和比较不同的HBV感染模式在不同年龄组之间的分布情况。（3）检测试剂和方法:使用美国雅培ARCHITECT PLUS i2000全自动免疫发光分析仪及其配套试剂,采用化学发光微粒子免疫法检测HBsAg,抗-HBs和抗-HBc。（4）统计分析:使用IBM SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析,计数资料,采用卡方（X2）检验比较各组间差异,检验水准为双侧α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义;不同年龄组（3个）之间进行两两比较时,调整检验水准为双侧α’=0.05/3=0.0167,P’<0.0167表示差异有统计学意义。结果:（1）获得有效数据共5079例,HBsAg总阳性率为0.9%,抗-HBs总阳性率为85.7%,抗-HBc总阳性率为14.7%。（2）医务工作者抗-HBs单阳性感染模式在五种感染模式中占比最高,占比72.7%;之后依次为:抗-HBs和抗-HBc双阳性感染模式（13.0%）,全阴性感染模式（12.6%）,HBsAg阳性模式（0.9%）,抗-HBc单阳性感染模式（0.8%）。（3）不同年龄组的HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的阳性率:<30岁年龄组:HBsAg阳性率为0.1%,抗-HBs阳性率为84.4%,抗-HBc阳性率为3.8%。3050岁年龄组:HBsAg阳性率为0.9%,抗-HBs阳性率为87.4%,抗-HBc阳性率为14.1%。≥50岁年龄组:HBsAg阳性率为2.7%,抗-HBs阳性率为74.0%,抗-HBc阳性率为36.4%。（4）不同年龄组之间HBsAg阳性率（X2=18.377,P<0.05）,抗-HBs阳性率（X2=64.912,P<0.05）和抗-HBc阳性率（X2=253.013,P<0.05）存在差异。具体表现为:≥50岁年龄组的HBsAg阳性率高于<30岁（X2=17.264,P<0.0167）和3050岁（X2=13.611,P<0.0167）。≥50岁年龄组的抗-HBs阳性率低于<30岁（X2=20.392,P<0.0167）和3050岁（X2=88.499,P<0.0167）。<30岁和3050岁年龄组的HBsAg阳性率（X2=4.559,P=0.033>0.0167）和抗-HBs阳性率（X2=5.111,P=0.025>0.0167）之间的差异无统计学意义。年龄组越大,抗-HBc阳性率越高。（5）不同年龄组HBV感染模式:<30岁年龄组感染模式构成比多少顺序依次为:模式一（80.7%）,模式五（15.5%）,模式二（3.7%）,模式四（0.1%）,模式三（0）。3050岁年龄组感染模式构成比多少顺序依次为:模式一（74.6%）,模式二（12.9%）,模式五（11.3%）,模式四（0.9%）,模式三（0.4%）。≥50岁年龄组感染模式构成比多少顺序依次为:模式一（45.0%）,模式二（28.9%）,模式五（18.6%）,模式三（4.8%）。模式四（2.7%）。（6）各年龄组均以模式一占比最高,模式三和模式四占比最少。且不同年龄组之间的各个不同感染模式之间也存在差异（X2=312.872,P<0.05）。具体表现为:年龄组越大,模式一占比越小（X2=217.669,P<0.05）,模式二占比越高（X2=166.122,P<0.05）。≥50岁年龄组模式三和模式四占比均分别高于<30岁（X2=34.087,P<0.0167和X2=17.264,P<0.0167）和3050岁（X2=85.548,P<0.0167和X2=13.611,P<0.0167）。<30岁和3050岁年龄组的模式三（X2=2.079,P=0.091>0.0167）和模式四（X2=4.559,P=0.033>0.0167）之间的差别无统计学意义。3050岁年龄组模式五占比低于<30岁（X2=10.454,P<0.0167）和≥50岁（X2=21.611,P<0.0167）,<30岁和≥50岁年龄组的模式五之间的差别无统计学意义（X2=2.094,P=0.160>0.0167）。结论:（1）医务工作者的HBsAg总阳性率为0.9%,其中以≥50岁年龄组的HBsAg阳性率最高（2.7%）,<30岁年龄组的HBsAg阳性率最低（0.1%）。（2）医务工作者的抗-HBs总阳性率85.7%（包括抗-HBs单阳和抗-HBs和抗-HBc双阳性两种感染模式）,其中以≥50岁年龄组的抗-HBs阳性率最低（74.0%）。（3）各年龄组均以模式一占比最高,模式三和模式四占比最少。年龄组越大,模式一占比越小,模式二占比越高。较其他年龄组,≥50岁年龄组模式一占比下降最明显,模式二、三、四均明显上升。
杜婷[3]（2021）在《血清高尔基体蛋白73对ALT正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏病变的预测价值》文中研究表明目的分析丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常与轻度升高（≤2ULN,ULN=40U/L）的慢性乙型肝炎病毒感染者肝功能、肝组织的病理改变,进一步研究血清GP73对不同程度ALT水平的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏炎症分级及纤维化分期的相关性及预测价值。方法（1）收集2017年12月至2020年12月在宁夏医科大学总医院肝病门诊及住院的ALT正常或轻度升高的慢性乙型肝炎感染者320例为研究对象,ALT轻度升高100例;ALT正常220例,其中年龄>30岁为184例,年龄≤30岁为36例,有家族史且年龄>30岁82例,年龄≤30岁16例,无家族史且年龄>30岁102例,年龄≤30岁20例。所有入组病人均行肝穿刺术。（2）采用ELISA双抗体夹心法检测血清GP73水平,分析GP73水平与肝组织病理分级、分期的相关性及预测价值。（3）使用SPSS 25.0统计软件对两组患者肝功能、血清GP73水平等指标进行统计学分析,观察有无差异性;探讨血清GP73水平与肝脏炎症分级、纤维化分期之间的相互关系;采用ROC分析血清GP73对ALT正常与轻度升高的患者肝脏炎症分级及纤维化分期的预测价值。结果（1）ALT正常组（≤ULN）患者的血清GP73（57.35±21.82）ng/ml明显低于ALT轻度升高组（1-2ULN）患者血清GP73（69.30±33.3）ng/ml,p<0.05。（2）不同ALT水平分组中,发生炎症（≥G2）:ALT（1-2ULN）组的发生率69%（69/100）,ALT（≤ULN）组发生率51.8%（114/220）,ALT（1-2ULN）组比ALT（≤ULN）组显着升高,p<0.05;发生纤维化（≥S2）:ALT（1-2ULN）组的发生率51%（51/100）,ALT（≤ULN）组的发生率43.6%（96/220）,统计学分析结果提示p>0.05。（3）ALT（1-2ULN）组患者血清GP73水平与肝脏炎症分级（G1～G4）和纤维化分期（S1～S4）的严重程度呈正相关（r1=0.923,r2=0.734,p<0.05）;肝脏炎症坏死（≥G2）和纤维化（≥S2）的患者血清GP73水平明显高于肝炎症坏死（<G2）和肝纤维化（<S2）的患者,p<0.05;血清GP73对肝脏炎症坏死程度（≥G2）患者诊断的敏感性和特异性分别为94.2%和64.5%;对肝纤维化程度（≥S2）患者诊断的敏感性和特异性分别为88%和86%。（4）ALT（≤ULN）组患者血清GP73水平与肝脏炎症分级（G1～G4）和纤维化分期（S1～S4）的严重程度呈正相关（r1=0.825,r2=0.731,p<0.05）;肝脏炎症坏死（≥G2）和纤维化（≥S2）的患者血清GP73水平分别显着高于肝脏炎症（<G2）和肝纤维化（<S2）的患者,p<0.05;血清GP73对肝脏炎症坏死（≥G2）患者诊断的敏感性和特异性分别为93.9%和64.2%;对肝纤维化（≥S2）患者诊断的敏感性和特异性分别为82.5%和79.3%。结论ALT正常的慢性乙型肝炎感染者发生肝脏炎症（≥G2）及纤维化（≥S2）的比例仍较高,需要密切随访患者转氨酶情况,必要时积极予以抗病毒治疗;随着肝脏炎症坏死及纤维化程度加重,血清GP73的表达水平也随之增长,具有良好的相关性,血清GP73可反映慢性乙型肝炎病毒感染者肝组织病变损伤程度,有望替代肝穿刺活检来预测ALT（≤2ULN,ULN=40U/L）的患者是否进行抗病毒治疗。
徐亮[4]（2019）在《应用高灵敏方法评估现行HBV母婴阻断方案研究》文中研究指明目的采用高灵敏方法评估实施乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）母婴阻断后孩子发生隐匿性HBV感染（Occult HBV infection,OBI）的现状、探讨孩子发生OBI的相关危险因素及对母亲的影响。方法研究分三部分,第一部分为现行HBV母婴阻断方案实施后子代乙肝病毒标志物的随访、变化分析;第二部分对经过HBV母婴阻断的孩子进行7月-24月的随访,应用nested PCR检测其外周血中HBV DNA、HBV RNA的基因表达,以评估现行HBV母婴阻断方案疗效。第三部分为实施HBV母婴阻断的HBsAg阳性母亲分娩后1年内肝功能、HBV DNA变化的随访研究。结果按照我国现行HBV母婴阻断疗效评估标准,51例HBsAg阳性母亲所生孩子HBsAg、HBV DNA均阴性,HBV阻断成功率为100%。对其中随访资料相对完整的13对母子外周血进行nested PCR检测,证实诊断为OBI的孩子多达11例,结果发现HBeAg阳性母亲所生孩子发生OBI的几率明显高于HBeAg阴性母亲所生孩子,χ2=5.318,P=0.021;脐带血PBMC细胞中HBV基因检测结果与母亲外周血PBMC细胞一致,而脐带血血浆中未能检测出HBV基因;HBV血清标志物仅抗-HBs阳性的7例孩子中有5例可以检测HBV基因。HBsAg阳性母亲所生孩子的抗HBs水平在出生2月时升高,阳性率高达96.1%;HBeAg阳性率在出生2天时高达54%,12月时全部阴转;HBeAb阳性率在出生2天时高达50%,在24月时仅剩1例阳性;Anti-HBc出生时阳性率100%,随后逐渐下降,但在24月时反跳至91.9%。将母亲分娩前HBV DNA分为HBV DNA<500 Copies/mL,HBV DNA≥500 Copies/mL且<10^6 Copies/mL,以及HBV DNA≥10^6 Copies/mL三组,发现孩子HBeAg阳性率在出生2天、2月时分别为22.7%、63.6%、93.3%和0、36.4%、36.4%,HBeAb阳性率在孩子2天、2月、7月时分别为77.3%、45.5%、13.3%,65.2%、27.3%、6.7%及36.8%、11.1%、0%,均P<0.01。分娩前HBeAg阳性母亲所生孩子出生2天、2月的HBeAg阳性率分别为85.2%、33.3%,明显高于HBeAg阴性母亲所生孩子的7.1%、0%,均P<0.01;其HBeAb阳性率分别为18.5%、3.7%、0%,明显低于HBeAg阴性母亲所生孩子的100%、100%、60%,均P<0.01。孩子出生2天肝功能异常比较常见,轻度肝功能异常（ALT和或AST>40 U/L且<80 U/L）47.1%,肝功能明显异常（80 U/L<ALT和或AST）占35.2%,但无肝衰竭病例发生,且多无需特殊治疗。对母亲产后随访1年,肝功能异常率为33.3%（17/51）,肝炎发生率为27.4%（14/51）。将母亲分为替比夫定（Telbivudine,LdT）组及非LdT组,进行肝功能异常率比较,LdT组为60%（6/10）,非LdT组26.8%（11/41）,其中明显肝功能异常者LdT组仅10%（1/10）,非LdT组为7.3%（3/41）;肝炎发生率,LdT组为40%,非LdT组为24.4%,两组比较均P>0.05。两组肝炎发作均在3月内,且均未出现TBIL的升高。10例停用LdT母亲在1年内有6例发生HBV DNA反弹,主要发生在产后3月内（5/6）,其中4例发生肝炎。HBeAg阳性母亲肝炎发生率为33.3%,显着高于HBeAg阴性母亲的8.3%,χ2=4.694,P=0.032;HBV DNA≥10^6 Cs/mL母亲肝炎的发生率53.3%,也显着高于HBV DNA<10^6 Cs/mL母亲的8.3%,χ2=12.675,P=0.001。多元线性回归分析显示母亲是否发生肝炎仅与分娩前log10 HBV DNA呈显着相关性（β系数=0.507,t=2.747,P=0.009）。结论按照现行HBV母婴阻断评估标准,HBV母婴阻断“成功”的13例孩子有11例发生OBI,应引起临床重视;母亲HBeAg阳性是孩子发生OBI的危险因素;脐带血PBMC细胞可能是母婴传播OBI的一个重要途径;孩子HBV血清标志物仅抗-HBs阳性并不能排除OBI。孩子出生后HBeAg、HBeAb的表达主要受母亲HBV DNA水平及HBeAg的影响,12月内HBeAg、HBeAb、抗-HBc考虑主要来自于母体。HBsAg阳性母亲分娩后停用LdT发生HBV DNA反弹、肝炎发作比较常见,多在产后3月内,所以分娩后3月内是监测肝功能、HBV DNA水平的关键时期,分娩前HBeAg阳性、HBV DNA水平≥10^6 Cs/mL是发生肝炎的危险因素。
韩霞,施丽,王路[5]（2018）在《新疆巴州地区慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物模式》文中指出目的统计分析新疆巴州地区慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者不同血清标志物（HBV-M）模式,探讨其感染现状及分布特征。方法收集2016年1月至2017年12月在新疆巴州人民医院检查乙肝5项的就诊者101 202例,采用时间分辨免疫荧光法测定HBV-M,对疑似感染者使用PCR-荧光探针法检测HBV-DNA,分析慢性HBV感染者不同HBV-M模式,及性别、年龄、种族的构成情况。结果 101 202例乙型肝炎5项检测者中,确诊为HBV感染者7 708例,感染检出率为7. 62%,主要表现出15种不同HBV-M组合模式,位于前3位的依次为模式1（HBsAg+,HBe Ab+,HBc Ab+）占70. 52%,模式2（HBsAg+,HBeAg+,HBc Ab+）占12. 65%,模式3（HBsAg+,HBc Ab+）占9. 48%。慢性HBV感染HBsAg阴性者201例,占2. 61%,HBsAg,HBs Ab同时表达阳性者110例,占1. 43%。男性慢性HBV感染者高于女性（P <0. 05）,不同年龄、不同族别慢性HBV感染情况不同,差异有统计学意义（P <0. 01）。结论新疆巴州地区乙肝高发,主要表现为HBsAg+,HBe Ab+,HBc Ab+; HBsAg+,HBeAg+,HBc Ab+; HBsAg+,HBc Ab+3种模式。男性多于女性,汉族中青年所占比例较高。
张卫云[6]（2018）在《献血者人群隐匿性乙型肝炎病毒感染分子与细胞免疫特征分析》文中认为背景和目的慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的发生及发展机制与乙肝病毒变异、宿主的免疫状态、宿主性别、年龄、遗传基因和肝脏内炎症活动密切相关。然而,隐匿性HBV感染（OBI）在病毒学特征、合并感染、宿主免疫应答以及表观遗传学等方面尚未阐述清楚,特别是感染宿主的分子与细胞免疫功能少有报道。本研究目的为探讨献血人群的隐匿性HBV感染状态,揭示OBI携带者HBV特异性分子细胞免疫反应特征与OBI发生的作用机制。研究对象2016年8月至2017年12月广州血液中心无偿献血者人群。建立的研究队列包括:OBI 组 37 例,CHB 组 53 例（含 CHB-HBeAg-组 42 例,CHB-HBeAg+组 11例）,HBV感染康复组47例,HBV非感染组56例（含疫苗免疫组33例,正常对照组23例）,合计193例。方法采用化学发光法对研究队列血浆样品进行乙肝表面抗原（HBsAg）检测,核酸检测法（NAT）检测HBVDNA,qPCR定量检测病毒载量,巢式PCR进行病毒基因扩增并测定其核苷酸序列。采用HBV Core和HBV Pol多肽库特异性刺激物,体外刺激研究人群外周血单个核细胞（PBMCs）,采用T细胞增殖试验（CFSE）检测T细胞增殖情况,酶联免疫斑点试验（ELISPOT）检测HBV特异性T细胞分泌IFN-γ的频数,细胞内细胞因子染色（ICS）检测 IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-10、IL-17A、IL-21 和TGF-β的CD4+和CD8+T细胞频数及细胞来源,流式微球试验（CBA）检测PBMCs分泌细胞因子的总体水平。采用SPSS 20.0统计分析软件,正态分布的计量资料采用两独立样本t检验,多组间比较采用One-Way ANOVA分析;非正态资料组间比较采用Mann-Whitney U检验,各组间比较采用Mann-Whitney U检验;相关性检验采用Spearman’s相关分析;P<0.05为差异具有统计学意义。结果1.OBI献血者人群特征。研究发现HBcAb阳性的献血者人群OBI发生率较高,特别是在单独HBcAb 阳性者更高;OBI发生率随年龄增长而增高,男性高于女性;OBI毒株基因型以B型为主。2.T细胞增殖特征。采用CFSE方法,在非特异性刺激物PHA刺激下,以CD8+T淋巴细胞增殖为主,总体比较六组研究对象T淋巴细胞增殖结果差异不显着（P=0.403）,但OBI组和CHB组的增殖率低于正常对照组（74.0%,78.1%vs.82.1%）;在特异性刺激物HBV Core和Pol多肽库刺激下,以CD4+T淋巴细胞增殖为主,总体比较六组研究对象T淋巴细胞增殖结果差异显着（P<0.001）,其中OBI组和CHB组的增殖率显着高于正常对照组（3.0%,3.3%vs.1.7%）,差异显着（3.0%vs.1.7%,P=0.016;3.3%vs.1.7%,P<0.001）。3.特异性IFN-γ分泌T细胞频数测定。采用ELISPOT检测方法,在PHA刺激下,OBI组和CHB组特异性T细胞的免疫应答高于其他三组,差异显着（P=0.004）。在三种重组蛋白（HBcAg,HBsAg-ayw,HBsAg-adw）和多肽库的刺激下,总体比较六组研究对象特异性T细胞应答强度,结果差异显着（P<0.05）。OBI组（160 SFC/106 PBMCs）对HBcAg重组蛋白刺激的应答强度高于正常对照组（95 SFC/106 PBMCs）,低于CHB-HBeAg-组（208 SFC/106 PBMCs）。在HBV Core和Pol多肽库刺激下,OBI组（25 SFC/106 PBMCs）和CHB-HBeAg-组（25 SFC/106 PBMCs）的应答强度均高于正常对照组（5 SFC/106 PBMCs）。比较两种多肽刺激下的总体阳性反应率,HBV Core多肽库显着高于HBV Pol多肽库（44.6%vs.16.1%）,HBV Core多肽库刺激下的T细胞ELISPOT阳性反应率以OBI组（64.0%）最高,其次是HBV感染康复组（53.2%）,显着高于正常对照组（21.7%）。4.胞内细胞因子T细胞频数及胞外分泌型细胞因子水平测定。ICS检测结果显示,在PMA刺激下,分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-10和TGF-β的CD4+和CD8+T细胞频数在OBI组和CHB组中均高于正常对照组（P<0.05）,而分泌IL-17A和IL-21的T细胞频数在OBI组均低于CHB组（P<0.05）。在HBV Core多肽库刺激下,分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17A、IL-21 和TGF-β的CD4+和CD8+T细胞频数在HBV感染康复组中高于OBI组和正常对照组（P<0.05）;而分泌IL-2和IL-10的T细胞频数在OBI组和CHB组中高于正常对照组（P<0.05）。在HBV Pol多肽库刺激下,分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17A和IL-21的CD4+和CD8+T细胞频数在CHB组显着低于其他组（P<0.05）,而分泌IL-10和TGF-β的CD4+T细胞频数在OBI组显着低于其他组（P<0.05）。胞外分泌型细胞因子水平CBA检测结果显示,在HBV Core多肽刺激下,IFN-γ、IL-2、IL-10和IL-17A在OBI组和CHB组中高于正常对照组（P<0.05）;在HBVPol多肽刺激下,IFN-γ、IL-2和IL-17A在OBI组和CHB组中高于正常对照组（P<0.05）。ICS与CBA实验检测细胞内、外因子结果基本一致。5.MDSCs水平测定。根据细胞亚群计数显示,OBI携带者外周血中M-MDSCs水平显着低于CHB患者（P<0.001）,而与正常对照组差异不显着（P=0.860）;G-MDSCs水平在五组人群中无差别（P=0.914）。OBI携带者和CHB患者外周血中 M-MDSCs 和 G-MDSCs 水平与 ALT、AST、TBIL、DBIL、TBA、ALB、ADA、CHE、γ-GT和TP等肝功能指标无相关性（P>0.05）。结论OBI携带者和CHB患者均呈现显着高于HBV感染康复者及非感染者的HBV特异性T淋巴细胞增殖反应;OBI携带者与HBV感染康复者及CHB患者均呈现显着的特异性分泌IFN-γ的T细胞频数增高,以OBI组阳性反应率最高,HBV感染康复组和CHB-HBeAg-组次之,CHB-HBeAg+组最低;HBV感染康复组特异性分泌IFN-γ、TNF-α、IL-17A和IL-21细胞因子的CD4+和CD8+效应T细胞频数显着增高,而OBI组和CHB组分泌IL-10细胞因子的抑制T细胞频数增高,CHB组效应T细胞频数较低而OBI组分泌IL-2和IL-17A的T细胞频数相对升高;CHB组分泌IL-10细胞因子水平增高,而OBI组分泌IL-17A细胞因子水平相对较高。因此,OBI携带者的HBV特异性T效应细胞反应水平居于HBV感染康复者与CHB患者之间,而CHB患者T抑制细胞反应水平较高,从而导致了三组HBV感染者的不同转归状态。创新之处1.献血者人群通常为未经抗病毒等治疗的健康人群。本论文以HBV感染不同转归状态的献血者为研究对象,排除了抗病毒治疗等干扰;采用新鲜分离的PBMCs进行实验,避免了淋巴细胞由于冻存和复融发生死亡和免疫功能的改变对结果的影响。2.与以往研究选用HBV重叠多肽不同,本研究合成的HBV Core和HBV Pol多肽是经研究证实能刺HBV产生特异性细胞免疫应答的HLA-Ⅰ型和HLA-Ⅱ型限制性多肽,结果更能反应HBV感染后不同转归人群对T淋巴细胞免疫应答状态。3.本研究根据HBV感染献血者不同转归状态,分析了 T细胞亚群分泌的七种特异性细胞因子的频数及分泌型细胞因子的水平,阐明了 OBI携带者、CHB患者及HBV感染康复者的三种转归状态的分子细胞免疫基础。
王宇婷[7]（2018）在《乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨》文中指出背景:2006年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示,中国北方地区乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg）阳性率为4%-6%,低于全国平均水平（7.18%）,而抗丙型肝炎病毒抗体（antibodiesagainsthepatitisCvirus,anti-HCV）阳性率（0.53%）则高于全国平均水平（0.43%）。明确北方地区HBV感染在原发性肝癌（primary liver cancer,PLC）中的病因权重,有助于制定相应的病因学预防措施。乙肝病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染是中国肝癌的主要病因,启东乙肝干预研究（Qidong Hepatitis B Intervention Study,QHBIS）是中国医学科学院肿瘤研究所与启东肝癌防治研究所,在江苏启东县于1983-1990年,国际上乙肝疫苗上市后立即进行的一项随机临床对照试验,当时我国农村地区尚无乙肝疫苗使用。疫苗接种组新生儿在出生后24小时内注射第1剂5μg血源性乙肝疫苗,此后的1月龄和6月龄分别注射第2、3剂乙肝疫苗（每剂5μg）。对照组新生儿在10岁前均未接种乙肝疫苗。2000年6～7月期间,启东CDC对该地区1986年以后出生的未接种乙肝疫苗的儿童（包括1986-1990年出生的对照组人群）,按照0-1-6免疫程序补种3针10μg重组乙肝疫苗,并对新生儿期接种了乙肝疫苗的人群（1986-1990年出生的疫苗组人群）进行了 1针10μg乙肝疫苗的加强免疫。分别在1996-2000年（研究对象10～11岁）和2008-2012年（研究对象19～28岁）对上述研究人群进行了两次血清流行病学调查和随访。在2008-2012的队列人群核对中,确认共计41 182名新生儿被纳入疫苗接种组,其中40211人（97.64%）完成了乙肝疫苗全程免疫,同期出生的41 730名新生儿被纳入对照组,在新生儿期未进行任何干预。在研究对象10～14岁时,对照组23 368人（58.1%）补种三针乙肝疫苗,疫苗接种组28 988人（72.1%）接受一剂乙肝疫苗加强免疫。新生儿期乙肝疫苗全程免疫能有效预防儿童的HBV感染,但疫苗诱导的中和性抗体（Antibodies against hepatitis B virus surface antigen,anti-HBs）阳性率在接种后10～15年逐渐下降。前期研究发现,在HBsAg（+）母亲所生儿童在10～14岁接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫,可使成年期慢性HBV感染风险降低34%。目的:分析中国北方地区肝癌患者中HBV或HCV感染的病因权重。明确新生儿乙肝疫苗接种以及10岁后儿童疫苗补种对成年人群肝癌及其他终末期肝病的预防效果。分析母亲HBsAg携带状态不同的新生儿在完成乙肝疫苗全程接种后,在10～14岁时接受一剂10μg乙肝疫苗加强免疫对成年期慢性HBV感染的保护作用,并对HBsAg（+）母亲所生高危儿童的乙肝疫苗加强免疫进行成本效果分析。方法:纳入2003年1月1日至2014年12月31日在中国医学科学院肿瘤医院就诊,并经过病理学确诊的PLC2 172例。由电子病案系统导出其基本信息,HBsAg、HBV 核心抗体（antibodies against HBV core antigen,anti-HBc）和 anti-HCV 检测结果。对部分肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）血样进行HBV-DNA定量检测,并对HBV PreS-S区或HCV C/E1及NS5B区进行扩增测序,用以分析HBV或HCV的基因型别。将QHBIS研究人群随访数据更新至2016年12月31日,通过肿瘤登记、全死因登记及病历资料回访和家庭随访等方式,收集上述研究对象的肝癌发病死亡数据,及其他HBV感染相关终末期肝病死亡情况。分析不同时期乙肝疫苗接种对成年期肝癌和其他终末期肝病的保护效果。纳入QHBIS疫苗接种组中,儿童期免于感染（10岁时的血清学检测为HBsAg（-））,且成年期（23～28岁）也进行了血样采集的研究对象,共计9 793名。其中7 414名在10～14岁时接受了一剂10μg的乙肝疫苗加强免疫。我们对其成年期血样进行HBV感染标志物检测,对疫苗接种组青春期后发生的慢性HBV感染进行HBV-DNA定量检测,并进行HBVPreS-S区扩增测序,分析HBV基因型别分布和PreS-S区突变情况。对高危儿童的加强免疫进行成本效果分析,将两种加强免疫策略作为研究策略,策略-1:HBsAg筛查阴性者,接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫;策略-2:HBsAg与anti-HBs筛查均阴性者,接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫,以当前实施的不筛查,不加强免疫作为对照策略。构建决策树-Markov模型,在10万名出生于HBsAg（+）母亲的10岁儿童中,模拟加强免疫实施过程和HBV感染后的疾病进程。利用多个疾病结局指标进行模型验证。从社会角度进行成本计算,以质量调整寿命年（qualityadjusted life years,QALYs）作为健康效用值指标,通过计算成本效果比（Cost-effectiveness ratios,CERs）,进行策略间的比较。结果:在2 172例病理学确诊的PLC中,1 823例（83.9%）为HCC,238例（11.0%）为胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA）。HBV 单独感染的 HCC 共计1 567 例,占全部 HCC 的 86.0%,包括 1 331 例（73.0%）HBsAg（+）&anti-HBc（+）&anti-HCV（-）,和 236 例（12.9%）HBsAg（-）&anti-HBc（+）&anti-HCV（-）。单独 HCV 感染的 HCC 仅 46 例,占 2.5%（46/1 823）。在 331 例（18.2%）HBsAg（-）&anti-HBc（+）的HCC病例中,血清HBV-DNA检出率为70%。在单独HBV感染的HCC中,HBV-C2是主要基因型（占94.4%）。而在单独HCV感染的HCC中,HCV-1b是主要的基因型（占72.1%）。在QHBIS中,截止至2016年12月31日,疫苗接种组和对照组PLC发病例数分别为4例和17例,新生儿期乙肝疫苗接种对33岁以下人群PLC发病的保护率为79%（95%CI:36%-93%）,对终末期肝病死亡的保护率为68%（95%CI:25%-87%）。在研究人群26～33岁时,尚未观察到10～14岁时的乙肝疫苗补种对33岁以内PLC发病和终末期肝病死亡具有保护作用。在9 793例QHBIS疫苗接种组10岁时HBsAg（-）,成年期也进行了血样采集的研究对象中,10岁至成年期间,共50例（0.5%,50/9793）发生慢性HBV感染。母亲HBsAg（+）携带状态（OR=12.56,95%CI:7.14-22.08）和儿童 10 岁时 anti-HBs 转阴（OR=1.84,95%CI:1.05-3.24）是成年期慢性HBV感染的主要危险因素;在10～14岁期间实施1剂10μg的乙肝疫苗加强免疫,可显着降低母亲HBsAg（+）儿童慢性HBV的感染风险（Pfor trend=0.015）,使anti-HBs转阴儿童成年后的HBsAg（+）率由7.21%下降到3.09%,但尚未发现加强免疫对母亲HBsAg（-）的儿童具有保护效果。疫苗接种人群青春期后发生的慢性HBV感染中,HBV-DNA复制更加活跃,但HBV基因型分布和PreS-S区突变情况,尤其是S区“a”决定基突变情况,均无明显改变,加强免疫也没有改变HBV基因型分布和PreS-S区突变情况。成本效果分析结果显示,与当前实施的不筛查,不加强免疫相比,策略-1与策略-2均可节约成本,CER分别为US$-6 996/QALY和US$-6 919/QALY。在策略-1的单因素敏感性分析中,所有变量（包括加强免疫保护率、自然史参数、人群行为相关参数、成本和健康效用值等）取值单独改变时,CER均小于US$-5 000/QALY。即使在最不利于加强免疫策略的假设下,即所有参数同时取最不利于加强免疫策略的取值时,策略-1的CER升高到US$1 896/QALY,仍然小于2016年中国人均GDP（US$8 126）。结论:HBV感染是中国北方地区肝癌的主要病因,HBV隐匿感染在肝癌发生的作用不容忽视。新生儿期乙肝疫苗接种可降低青壮年PLC发病和HBV感染相关终末期肝病的死亡风险。HBsAg（+）母亲所生儿童,在完成新生儿期乙肝疫苗全程接种后,在青春期至成年期仍是HBV感染的高危人群,10～14岁实施加强免疫对其青春期后的慢性HBV感染具有保护效果,并且是经济有效的,可考虑在HBV感染高流行区应用。
樊耀昕[8]（2018）在《慢性HBV感染者肝组织炎症活动度和纤维化无创诊断模型的建立及应用》文中研究表明研究背景:乙型肝炎病毒感染已经成为一种全球性的传染性疾病,对世界人民的健康和经济带来了巨大的负担。根据世界卫生组织报道,全球曾经感染过乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）的人数大约有20亿人,其中2.4亿人为慢性HBV携带者。每年大约有65万人死于HBV感染所引起的肝硬化、肝衰竭和肝癌。我国一直是HBV感染的中、高流行地区,慢性HBV感染者大约有9300万人。在目前关于乙型肝炎的治疗策略中,尚无彻底能够清除乙型肝炎病毒的药物以及治疗方案。抗病毒治疗是目前治疗慢性乙型肝炎、阻止疾病病情进展的主要方法。在临床治疗中,不同的慢性乙型肝炎患者在治疗过程常常出现不同的治疗效果。如何最大限度地提高抗病毒治疗效果、追求慢性乙型肝炎患者的治愈是临床医生不断追求的目标,而准确地把握抗病毒治疗时机是高效抗病毒治疗的关键。肝组织炎症坏死程度和纤维化程度是评估疾病严重程度、选择抗病毒治疗时机的依据。目前,评价肝组织炎症坏死程度和纤维化程度的金标准是肝组织活检。但是,肝组织活检被患者接受程度低而且操作繁琐、花费高以及容易受阅片者的主观因素等影响,临床工作中难以广泛开展以及用于病程的监测。除此之外,慢性肝炎患者的肝脏病变分布常不均匀,活检过程中会存在取样误差。所以肝组织活检不能完全代表整个肝脏的病变情况,在临床工作中,丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase,ALT）是最直接的、简便的反映肝组织坏死性炎症的无创血清学指标。对于HBV-DNA阳性,ALT≥2倍正常上限的慢性HBV感染者,指南推荐应该直接进行抗病毒治疗,这种观点已经在国内外得到一致认可。然而,对于ALT处于低水平（ALT<2倍正常上限）的慢性HBV感染者是否需要抗病毒治疗以及抗病毒治疗时机的选择仍然需要进一步的评估,这也是临床医生在治疗慢性乙型肝炎患者中面临的难点之一。在临床上ALT处于低水平的慢性HBV感染者,一部分处于免疫耐受期,肝组织无或者仅有轻度的损伤,此类患者抗病毒效果不佳,并且容易导致耐药,对于此类慢性乙型肝炎病毒感染者通常无需抗病毒治疗。然而,大量的研究也发现对于一部分ALT低水平的慢性HBV感染者,尤其是年龄大于30岁,机体已经打破了对病毒的免疫耐受状态,肝组织也会出现明显的坏死性炎症和（或）纤维化,此类慢性乙型肝炎患者需要立刻抗病毒治疗。但是目前除了肝组织活检外,尚未发现其它诊断价值较高的血清学指标来评估ALT低水平的慢性HBV感染者肝组织坏死性炎症和纤维化情况。鉴于肝组织活检的有创性,因此,越来越多的研究集中于寻找其它无创诊断方法代替肝组织活检。迄今为止,许多学者已经建立了多种无创诊断指标及模型,但是大多数无创诊断模型建立于慢性丙型肝炎基础上,对于慢性乙型肝炎患者的评估效果差。而且目前已经建立的无创诊断模型的研究主要集中于对肝组织纤维化诊断,对于肝组织坏死性炎症的无创诊断模型研究较少,尤其是针对ALT<2ULN的慢性HBV感染者的肝组织坏死性炎症无创诊断模型尚未见报道。肝组织坏死性炎症是伴随着慢性肝组织不断的损伤并修复的一个病理过程。目前普遍认为,肝炎病毒引起肝组织炎症的主要原因是机体免疫系统造成的免疫损伤,而非病毒本身所致。研究已经发现多种免疫趋化因子在肝组织损伤中出现不同程度的改变。既往研究也发现多种炎症趋化因子可以参与到肝组织炎症的发生、发展的过程中。单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein,MCP-1）属于CC亚家族的趋化因子,是介导机体单核巨噬细胞、参与肝组织坏死性炎症的主要趋化因子。并且已经有文献报道指出MCP-1可以参与并介导肝组织急性、慢性肝损伤以及肝纤维化过程。尤其是近期有报道指出,MCP-1在肝组织损伤时可以先于ALT水平发生改变,这也提示MCP-1可能做为一个反映肝组织损伤的重要标记物。但是MCP-1在慢性乙型肝炎患者中的表达目前仍然报道较少。目的:1.通过检测血清MCP-1在慢性HBV感染者中的表达,并在不同丙氨酸氨基转移酶水平、不同肝组织炎症活动度、不同肝组织纤维化等级之间进行比较,明确MCP-1在慢性HBV感染中的诊断价值。2.在免疫炎症因子的基础上联合临床常规病毒、生化、血清标记物建立一个可以用于评估慢性HBV感染、尤其是ALT小于2倍正常上限的慢性HBV感染肝组织炎症坏死程度和纤维化程度的无创诊断模型,从而指导临床抗病毒治疗。研究方法:本研究一共分为五个部分。第一部分:一共纳入未治疗的慢性HBV感染者349例,其中ALT≥2ULN的慢性HBV感染者122例,ALT低水平慢性HBV感染者227例。本研究的第一部分最终共有277例行肝组织活检的慢性HBV感染者最终入组。通过对277例慢性HBV感染者的临床病毒、生化、血清标记物进行分析,按照不同的肝组织炎症坏死程度和纤维化程度进行分组,探讨慢性HBV感染者肝组织病理改变特征,并且评价临床常用的病毒、生化、血清标记物诊断肝组织炎症坏死程度和纤维化程度的诊断价值。第二部分:277例行肝组织活检的慢性HBV感染者中选取49例,酶联免疫吸附方法检测IL-17和IL-29在慢性HBV感染者外周血中的表达,并与肝组织病理做比较,探讨IL-17和IL-29在不同ALT水平、不同肝组织炎症活动度中的表达。第三部分:一共入组未治疗的慢性HBV感染者176例,其中ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎患者27例,ALT<2ULN的慢性HBV感染者149例,所有患者均接受肝组织活检。用酶联免疫吸附方法检测MCP-1在慢性HBV感染者外周血中的表达,并与肝组织病理做比较,探讨MCP-1在不同ALT水平、不同肝组织炎症活动度中的表达。联合临床病毒、生化、血清标记物构建用于评估肝组织炎症活动度的无创诊断模型。第四部分:一共入组未治疗的慢性HBV感染者176例,所有患者均接受肝组织活检。用酶联免疫吸附方法检测MCP-1在慢性HBV感染者外周血中的表达,并与肝组织病理做比较,探讨MCP-1在不同肝组织纤维化中的表达。联合临床病毒、生化、血清标记物构建用于评估肝组织纤维化的无创诊断模型。第五部分:选取ALT<2ULN的HBeAg阳性的慢性HBV感染者169例,随机分为建模组113例和验证组56例。结合临床血清学指标和免疫指标构建诊断模型并验证。数据的统计分析应用SPSS 22.0软件进行,对于无序分类变量组间比较采用卡方检验;对于连续性变量,首先使用K-S正态性检验,对于符合正态分布的变量采用均数±标准差表示,两组间比较采用独立样本t检验。对于不符合正态分布的变量采用中位数（25%-75%百分位数）表示,两组间比较采用秩和检验。用受试者工作曲线、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值评估无创诊断模型的诊断能力。本研究所有检验均为双侧检验,P<0.05差异具有统计学意义。结果:1、在277例行肝组织活检的慢性HBV感染者中,肝组织显着性炎症的发生率为47.7%,肝组织显着性纤维化发生率为26.0%;在72例ALT≥2ULN组的慢性HBV感染者中,肝组织显着性炎症的发生率为68.1%,肝组织显着性纤维化发生率为37.5%。在205例ALT<2ULN组的慢性HBV感染者中,肝组织显着性炎症的发生率为40.5%;肝组织显着性纤维化发生率为22.0%。2、常规临床病毒血清生化指标中诊断肝组织显着性炎症和纤维化能力最高的均为AST,其受试者曲线下面积分别为0.701和0.662。3、ALT≥2ULN的CHB患者血清中IL-17水平为11.90±8.15,ALT<2ULN的HBV感染者血清中IL-17水平为14.06±18.93。两者与正常人血清中IL-17的水平6.56±3.38无显着差异。4、ALT≥2ULN的CHB患者血清中IL-29水平为670.02±39.56,ALT<2ULN的HBV感染者血清中IL-29水平为689.25±71.26。两者间比较无差异性,但均高于正常人血清水平。5慢性HBV感染者血清中MCP-1的表达水平为99.95（76.17,137.05）pg/ml,明显高于正常人血清中MCP-1表达水平42.56（36.32,55.18）pg/ml（P<0.05）。在不同ALT水平的慢性HBV感染者血清MCP-1水平表达也存在明显的差异性:ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎患者血清中MCP-1的表达水平为119.16（99.88,170.63）pg/ml,明显高于ALT<2ULN的慢性HBV感染者95.1（72.05,127.91）pg/ml,且差异具有统计学意义。ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎患者和ALT<2ULN的慢性HBV感染者血清中MCP-1的表达水平均明显高于正常人。6、慢性HBV感染者不同肝组织炎症活动度中的血清中MCP-1水平表达存在差异性。MCP-1G0:40.06（38.79-40.06）pg/ml;MCP-1G1:83.2（63.86-102.25）pg/ml;MCP-1G2:116.04（91.61-174.79）pg/ml;MCP-1G3:144.42（114.96-212.69）pg/ml。并且,各组间的差异具有明显的统计学意义（P<0.05）.7、不同纤维化等级的慢性HBV感染者血清中MCP-1水平表达存在差异性。MCP-1S0:89.62（62.82-105.81）pg/ml;MCP-1S1:95.92（76.18-126.98）pg/ml;MCP-1S2:101.88（80.4-147.73）pg/ml;MCP-1S3:130.26（114.96-212.16）pg/ml;MCP-1S4:139.40（110.56-203.25）pg/ml,并且各组间的差异具有明显的统计学意义（P<0.0001）。8、构建了诊断慢性HBV感染者肝组织显着性炎症的无创诊断模型:G炎症=-7.569+0.048*AST（U/L）+0.034*MCP-1（pg/ml）-0.009*PLT（*109/L）该无创模型诊断肝组织评估肝组织炎症的AUC为0.878,其95%可信区间为0.82910.9269。取约登指数最大时0.582,最优截断点为-3.52,敏感度为67.42%,特异度为90.80%;准确率78.98%;阳性预测值88.23%;阴性预测值73.15%。该无创模型诊断在ALT<2ULN的慢性HBV感染者中诊断肝组织显着性炎症的AUC为0.875,其95%可信区间为0.82130.9293,取约登指数最大时0.568,最优截断点为-4.5,敏感度为83.58%,特异度为73.17%;准确率77.85%;阳性预测值71.80%;阴性预测值84.50%。9、构建了诊断慢性HBV感染者肝组织显着纤维化的无创诊断模型:S纤维化=-6.711+0.007*MCP-1（pg/ml）-0.018*ALT（U/L）+0.042*AST（U/L）+0.016*ALP（U/L）+0.0181*APTT（S）-0.014*PLT（*109/L）该无创模型诊断肝组织纤维化的AUC为0.7951,其95%可信区间为0.72670.8635,取约登指数最大时0.458,最优截断点为-0.12,敏感度为55.56%,特异度为90.27%;准确率77.84%;阳性预测值76.10%;阴性预测值78.46%。10、构建了用于评估ALT<2ULN的HBeAg阳性的慢性HBV感染者肝组织显着性炎症的无创诊断模型并进行了验证:G=0.047*MCP-1（Pg/ml）+0.083*AST（U/1）-0.002*HBeAg（S/CO）-6.099该模型在建模组中,评估中度或重度坏死性炎症的AUC为0.897,95%CI为0.840-0.955。验证组中,模型预测中度或重度坏死性炎症模型的AUC为0.844,95%CI为0.740-0.948。该模型低截断点为-1.70,高截断点为0.15。该模型可以使建模组中的83名（73.5%）患者避免肝活检;验证组中的40名（71.4%）患者避免肝活检,一共123名（72.8%）患者避免肝活检。结论:1.在慢性HBV感染中,肝组织坏死性炎症的发生率高于肝组织显着纤维化发生率。2.在ALT正常或是轻度升高的慢性HBV感染者中,AST对于诊断肝组织显着性炎症和显着纤维化也有一定的意义。3.血清IL-17在慢性HBV感染者血清中无明显升高。血清IL-29在慢性HBV感染者血清中明显升高。但两者均不能区分肝组织炎症程度。4.血清MCP-1表达慢性HBV感染者中的表达水平升高,并且在不同ALT水平的慢性HBV感染者中存在着明显差异性;ALT水平越高,MCP-1水平越高。5.MCP-1与肝组织炎症和纤维化呈正相关,可以作为评价慢性HBV感染者肝组织显着性炎症和纤维化的无创血清学指标。6.由PLT、AST联合MCP-1联合构建的肝组织炎症无创诊断模型可以应用于慢性HBV感染者,尤其是ALT<2ULN慢性HBV感染者肝组织炎症活动度的诊断。7.由ALT、AST、ALP、APTT、PLT联合MCP-1构建的肝组织纤维化无创诊断模型可以应用于慢性HBV感染者肝组织显着性纤维化的诊断。8.构建的评估ALT<2ULN的HBeAg阳性的慢性HBV感染者肝组织炎症的无创诊断模型具有较高的诊断价值和可重复性。
林晓倩[9]（2016）在《巨细胞病毒和乙型肝炎病毒围产感染的临床研究》文中指出第一部分巨细胞病毒宫内感染与胎儿严重畸形的相关性研究背景：人巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）是引起宫内感染最常见的病原体之一,可导致先天畸形、宫内生长受限和死胎等,感染发生风险及其后果与母体感染状态密切相关。发达国家育龄妇女CMV IgG阳性率为36.9-68.3%,半数左右孕妇对CMV易感,妊娠期易发生CMV原发感染,故引起宫内感染的风险增高,成为胎儿/新生儿畸形的重要原因。研究表明,先天异常胎儿的CMV宫内感染率可高达9.9-15.4%。而我们前期的研究表明,江苏省育龄妇女CMV IgG阳性率高达98.7%,提示CMV潜在感染率高,妊娠期发生原发感染的风险降低。但是,目前缺乏大样本CMV感染与子代先天畸形关系的研究,故CMV致畸的重要性不明。目的：本研究旨在调查严重畸形胎儿的宫内CMV感染状况及其母亲CMV感染状态,探讨我国CMV感染对胎儿发生明显器官畸形的重要性。方法：纳入南京大学医学院附属鼓楼医院2007年12月-2014年12月经产前B超和／或磁共振成像发现的严重畸形而引产的单胎共436例,对所有胎儿进行病理检查,并检测胎儿肾、肺、肝、皮肤、心脏和胎盘等组织以及脐血和羊水中CMV感染的证据：由于CMV最易在肾小管定植、复制和繁殖,故通过荧光定量PCR检测胎儿肾组织CMV DNA,阳性者再检测其他组织和羊水；ELISA法检测脐血CMV IgM; CMV DNA阳性和／或IgM阳性诊断宫内感染。ELISA法检测孕妇外周血CMV IgG和IgM,对CMV IgG阳性者进一步检测CMV IgG亲合力指数（avidity index, AI）,以明确孕妇的CMV感染状态。结果：436例孕妇平均年龄为28.4±4.6岁,胎儿平均胎龄为26.8±5.2周,男性237例（54.4%）,女性199例（45.6%）。7例胎儿肾组织CMV DNA阳性,全部有其他组织或羊水CMV DNA阳性：有脐血的238例胎儿中,1例CMV IgM阳性,其肾、肺、胎盘和脐血白细胞CMV DNA均阳性。故本组畸形胎儿的CMV宫内感染率为1.60%（7/436）。7例胎儿可见CMV感染的病理特征,HE染色显示3例肾脏、2例肝脏、1例肺和1例胰腺可见CMV包涵体,此外还有脑室或脑室周围含铁血黄素沉积、肾脏微钙化和绒毛炎等征象；免疫组化染色也发现3例胎儿的肾脏和肝脏细胞内含棕褐色的病毒颗粒。82例中枢神经系统和9例消化系统单发畸形的胎儿中,分别有5例（6.1%）和1例（11.1%）确认CMV感染；168例多发畸形的胎儿中,1例（0.59%）确认宫内感染,其畸形涉及心脏、消化系统、呼吸系统、骨骼和颅面部；其余177例胎儿均无感染。有血样的293例孕妇中,279例（95.2%）为CMV IgG阳性而IgM阴性,6例（2.1%）为IgG和IgM均阳性,8例（2.7%）为IgG和IgM均阴性。对285例（97.3%） CMV IgG阳性的孕妇检测CMV IgG AI值,其中3例（1.0%）AI<30%,提示原发感染：186例（63.5%）AI介于30%到50%之间；其余96例（32.8%）AI>50%,为潜伏感染。有血样的5例感染胎儿的母亲中,1例为活动性感染（IgG+/IgM+）;288例未感染胎儿的母亲中,5例（1.7%）为活动性感染,两组间CMV活动性感染率差异无统计学意义（P=0.099）；胎儿感染组孕妇中IgG AI<30%的比例高于胎儿非感染组孕妇（20%vs 0.7%,P<0.001）。结论：江苏省以及周边地区明显先天畸形胎儿的CMV感染率较低,提示我国总体上明显胎儿畸形与宫内CMV感染无密切关系。宫内CMV感染可能与中枢神经系统异常较为密切。本研究结果提示,我国孕期常规筛查CMV感染对评估明显胎儿畸形的作用有限,因此,无需对孕妇进行常规CMV感染的筛查。第二部分江苏省7月-12岁儿童乙型肝炎病毒感染以及免疫力调查背景：接种乙型肝炎疫苗是预防慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染最有效的方法。我国自2002年将乙肝疫苗纳入国家免疫规划,对所有新生儿免费接种乙肝疫苗。2006年的全国调查显示,5岁以下儿童乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性率已降至1.0%,但仍高于同样是乙肝高流行区的台湾地区儿童（0.5%）和新加坡1-17岁人群（0.3%）。目的：本研究旨在调查江苏地区2002年1月-2014年5月出生的儿童HBV感染状况和免疫力,评估我省自2002年乙肝疫苗纳入计划免疫后的免疫预防效果。方法：抽取2014年10月-2014年12月在江苏省内8家医院就诊的3442例儿童,平均年龄5.5±3.6岁（7月-12岁）,男2072例（60.2%）,女1370例（39.8%）。酶联免疫吸附法和雅培Architect定量检测儿童乙肝血清标志物。对HBsAg阳性及HBsAg阴性／抗-HBc阳性的标本用荧光定量PCR检测HBV DNA,阳性标本经巢式PCR扩增后进行HBV S区基因序列分析,确定基因型以及S区是否存在变异。结果：儿童HBsAg总体阳性率为0.35%（12/3442,95%CI:0.19-0.63%）,在7月-3岁、>3-6岁、>6-9岁和>9-12岁分别为0.16%、0.36%、0.13%和1.00%（P=0.031）,而在男女（0.24%vs 0.51%,P=0.240）及城乡（0.35%vs 0.35%,P=1.000）间无明显差异。HBsAg阴性／乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性（急性自限性感染）儿童共34例（0.99%,95%CI:0.70-1.39%）,男：女=18：16,两组差异无统计学意义（0.87%vs 1.17%,P=0.385）；急性自限性感染率在各年龄组间分别为1.10%、0.73%、1.20%和0.84%（P=0.752）,说明这些儿童随着年龄的增长,感染率没有升高。3442例儿童中,2542例（73.85%,95%CI:72.34-75.31%）乙肝表面抗体（抗-HBs）≥10mIU/ml,535例（15.54%,95%CI：14.35-16.80%）为2-9.9 mIU/ml,对HBV具有免疫力的儿童共3077例（89.39%,95%CI：88.30-90.39%）。4个年龄组儿童抗-HBs几何平均浓度分别为94.8mIU/ml.40.7 mIU/ml.31.7 mIU/ml和25.8mIU/ml（P=0.001）,7月龄-3岁儿童组高于>3-6岁儿童（P=0.053）、>6-9岁儿童（P=0.007）和>9-12岁儿童（P=0.003）。城市地区儿童的抗-HBs阳性（≥10mIU/ml）率高于农村地区（78.2%vs 71.7%,P<0.001）,而男、女间差异无统计学意义（74.0%vs 73.6%,P=0.765）。12例HBsAg阳性儿童HBV DNA的平均水平为6.2 log IU/ml （3.3-8.1 log IU/ml）,8例（66.7%）为C基因型,4例（33.3%）为B基因型,S区基因均无变异。34例HBsAg阴性／抗-HBc阳性的儿童HBV DNA均为阴性,排除了隐匿性HBV感染。结论：自乙肝疫苗纳入计划免疫后,江苏地区儿童HBsAg阳性率明显降低,与台湾地区和新加坡的感染率相似,大多数儿童人群对HBV具有免疫力,说明江苏地区乙肝预防效果良好。本组研究显示,儿童发生慢性HBV感染和急性自限性感染均与年龄的增长无关,乙肝免疫预防失败与HBV S区基因变异无关。
尚晋[10]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中进行了进一步梳理研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
二、慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物检测及临床分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物检测及临床分析（论文提纲范文）
（1）乙型肝炎病毒低病毒载量与血清标志物表达研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 不同浓度下乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原浓度对比 |
| 2.2 低浓度乙型肝炎病毒载量组乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原、HBV-DNA三者间的相关性分析 |
| 2.3 不同乙型肝炎e抗原浓度下乙型肝炎病毒载量对比 |
| 2.4 血清标志物与乙型肝炎病毒载量定量检测结果对比 |
| 3 讨论 |
（2）医务工作者乙型肝炎病毒感染的血清学特征分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 1 前言 |
| 2 对象和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 检测试剂和方法 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象基本情况 |
| 3.2 HBV感染血清标志物总体分布情况 |
| 3.3 不同年龄组HBV感染血清标志物分布情况 |
| 3.3.2 30~50 岁年龄组HBV感染血清标志物分布情况 |
| 3.3.3 ≥50 岁年龄组HBV感染血清标志物分布情况 |
| 3.3.4 不同年龄组HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的差异 |
| 3.3.5 不同年龄组HBV感染模式的差异 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 本研究的不足之处 |
| 参考文献 |
| 综述 中国近30年乙型病毒性肝炎的防控进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）血清高尔基体蛋白73对ALT正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏病变的预测价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.主要实验试剂和仪器 |
| 3.研究方案 |
| 4.统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 血清GP73与肝病关系的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（4）应用高灵敏方法评估现行HBV母婴阻断方案研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、现行HBV母婴阻断方案实施后子代乙肝病毒标志物研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 对象 |
| 1.1.2 方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 HBsAg阳性母亲所生孩子基本情况 |
| 1.2.2 HBV母婴阻断后孩子乙肝病毒标志物表达变化情况分析 |
| 1.2.3 孩子出生2 天肝功能与性别、母亲HBV DNA、母亲孕期应用LdT的关系 |
| 1.2.4 孩子肾功能与性别、出生2 天肝功能、母亲HBV DNA及其孕期应用LdT的关系 |
| 1.2.5 HBsAg阳性母亲所生孩子性别与乙肝病毒标志物阳性率情况比较 |
| 1.2.6 HBsAg阳性母亲孕期抗病毒治疗与乙肝病毒标志物阳性率变化情况比较 |
| 1.2.7 HBsAg阳性母亲分娩前HBV DNA水平与孩子乙肝病毒志物阳性率变化情况比较 |
| 1.2.8 HBsAg阳性母亲分娩前HBeAg的状态与孩子乙肝病毒志物阳性率变化情况比较 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、现行HBV母婴阻断方案疗效新评估 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 对象 |
| 2.1.2 方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 13例 HBsAg 阳性母亲所生孩子基本情况及肝肾功能随访情况 |
| 2.2.2 13 例HBsAg阳性母亲HBV情况和孩子随访及干预情况 |
| 2.2.3 HBsAg阳性母亲所生孩子2 月时乙型肝炎病毒情况 |
| 2.2.4 HBsAg阳性母亲所生孩子7 月时肾功能、乙型肝炎病毒情况 |
| 2.2.5 HBsAg阳性母亲所生孩子12 月时肾功能、乙型肝炎病毒情况 |
| 2.2.6 HBsAg阳性母亲所生孩子24 月时肾功能、乙型肝炎病毒情况 |
| 2.2.7 HBsAg阳性母亲、脐带血及所生孩子血液标本nested PCR结果汇总 |
| 2.2.8 孩子发生OBI的相关因素分析 |
| 2.2.9 补种HepG和 HBIG与 OBI发生的关系 |
| 2.2.10 HBsAg阳性母亲所生孩子行nestedPCR后 HBVDNA阳性率分析 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 HBV母婴传播导致隐匿性HBV感染的流行病学 |
| 2.3.2 HBV母婴传播导致隐匿性HBV感染的危险因素及应对策略探讨 |
| 2.3.3 检测HBV母婴传播导致隐匿性HBV感染的新方法 |
| 2.3.4 不同血液标本对OBI诊断敏感性比较 |
| 2.3.5 补种HepG和 HBIG与 OBI发生的关系 |
| 2.4 小结 |
| 三、实施HBV母婴阻断后HBsAg阳性母亲随访研究 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 对象 |
| 3.1.2 方法 |
| 3.1.3 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 HBsAg阳性母亲基本情况及分娩前后肝功能变化 |
| 3.2.2 HBsAg阳性母亲家族史及分娩前后肝功能变化分组比较 |
| 3.2.3 产后HBsAg阳性母亲发生肝炎发作相关相关性分析 |
| 3.2.4 产后HBsAg阳性母亲HBV DNA反弹情况分析 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）新疆巴州地区慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物模式（论文提纲范文）
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 仪器与试剂 |
| 1.3 检测方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 慢性HBV感染者血清标志物组合模式 |
| 2.2 常见慢性HBV感染者血清标志物模式在不同性别、年龄及族别的分布情况 |
| 2.3 对疑似感染者HBV-DNA检测结果 |
| 3讨论 |
（6）献血者人群隐匿性乙型肝炎病毒感染分子与细胞免疫特征分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 研究背景 |
| 2. 研究目的与意义 |
| 第一章 隐匿性乙型肝炎病毒感染的鉴定和分析 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 研究对象 |
| 1.2.2 主要仪器和设备 |
| 1.2.3 主要试剂 |
| 1.2.4 主要溶液的配制 |
| 1.2.5 血清肝功能和HBV血清标志物检测 |
| 1.2.6 血浆HBV DNA提取 |
| 1.2.7 乙肝病毒载量的测定 |
| 1.2.8 BCP/PC、Whole genome、PreS/S片段的扩增 |
| 1.2.9 HBV野毒株全基因参照序列的获取 |
| 1.2.10 OBI样品基因分型 |
| 1.2.11 统计学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 HBsAg-/DNA+人群的基本特征 |
| 1.3.2 HBsAg-/DNA+样品qPCR的检测 |
| 1.3.3 HBsAg-/DNA+样品Nested-PCR的检测 |
| 1.3.4 HBsAg-/DNA+样品的分类 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 隐匿性乙型肝炎病毒感染T淋巴细胞增殖特征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 主要仪器和设备 |
| 2.2.3 主要试剂 |
| 2.2.4 主要试剂配制 |
| 2.2.5 外周血单个核细胞的提取 |
| 2.2.6 血清肝功能、HBV血清标志物和病毒核酸检测 |
| 2.2.7 CFSE染色、细胞培养及流式细胞术检测 |
| 2.2.8 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 研究队列基本资料 |
| 2.3.2 PHA刺激下的T淋巴细胞增殖特征 |
| 2.3.3 HBV Core多肽库刺激下的T淋巴细胞增殖特征 |
| 2.3.4 HBV Pol多肽库刺激下的T淋巴细胞增殖特征 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 PHA刺激下的非特异性免疫应答 |
| 2.4.2 HBV Core多肽库刺激下的特异性免疫应答 |
| 2.4.3 HBV Pol多肽库刺激下的特异性免疫应答 |
| 第三章 隐匿性乙型肝炎病毒感染特异性分子与细胞免疫反应特征 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 主要仪器和设备 |
| 3.2.3 主要试剂 |
| 3.2.4 主要试剂配制 |
| 3.2.5 ELISPOT检测IFN-γ试验 |
| 3.2.6 ICS检测胞内细胞因子试验 |
| 3.2.7 CBA检测细胞培养液中细胞因子试验 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 ELISPOT检测HBV特异性T细胞分泌IFN-γ |
| 3.3.2 ICS检测T细胞亚群的细胞分泌频数 |
| 3.3.3 CBA检测PBMCs分泌细胞因子水平 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 HBV特异性T细胞应答反应 |
| 3.4.2 HBV特异性T细胞亚群分泌频数 |
| 3.4.3 HBV特异性T细胞分泌细胞因子水平 |
| 第四章 隐匿性乙型肝炎病毒感染与髓源抑制性细胞的关系 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 研究对象 |
| 4.2.2 主要仪器和设备 |
| 4.2.3 主要试剂 |
| 4.2.4 血清肝功能、HBV血清标志物和病毒核酸检测 |
| 4.2.5 流式细胞术检测MDSCs |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 研究队列基本资料 |
| 4.3.2 外周血M-MDSCs和G-MDSCs的频数比例 |
| 4.3.3 M-MDSCs和G-MDSCs频数与肝功能指标的相关性 |
| 4.3.4 M-MDSCs和G-MDSCs频数与HBV DNA及HBsAg的相关性 |
| 4.4 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词语表 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（7）乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨（论文提纲范文）
| 中英文缩写与注解 中文摘要 Abstract 前言 第一章 |
| 乙型肝炎病毒感染在中国北方肝癌中的病因权重 1. |
| 前言 2. |
| 对象和方法 3. |
| 结果 4. |
| 讨论 5. |
| 结论 第二章 |
| 中国肝癌高发区乙肝疫苗接种对肝癌和其他终末期肝病的预防效果 1. |
| 前言 2. |
| 对象与方法 3. |
| 结果 4. |
| 讨论 5. |
| 结论 第三章 |
| 在新生儿乙肝疫苗接种人群中实施青春期加强免疫对降低高危人群成年期慢性HBV感染风险的作用 1. |
| 前言 2. |
| 对象与方法 3. |
| 结果 4. |
| 讨论 5. |
| 结论 第四章 |
| 中国农村地区母亲HBsAg阳性高危儿童乙肝疫苗加强免疫的成本效果分析 1. |
| 前言 2. |
| 方法 3. |
| 结果 4. |
| 讨论 5. |
| 结论 综述 |
| 乙肝疫苗加强免疫研究进展 参考文献 基金资助情况 发表文章 个人简历 致谢 |
（8）慢性HBV感染者肝组织炎症活动度和纤维化无创诊断模型的建立及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 ：病毒血清标志物及生化指标与慢性HBV感染者肝组织病理特征的相关性分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 血清学检测 |
| 2.3 肝穿刺术及肝组织病理学诊断 |
| 2.4 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.2 研究对象的肝组织病理特征 |
| 3.4 血清学指标评估肝组织炎症活动度的诊断能力 |
| 3.6 血清学指标评估肝组织纤维化的诊断能力 |
| 附图 |
| 附表 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 ：IL-17、IL-29与慢性HBV感染者肝组织炎症活动度的相关性分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 研究对象和分组情况 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.2 IL-17、IL-29在不同ALT水平的慢性HBV感染者中的表达 |
| 3.3 IL-17、IL-29在不同炎症程度的慢性HBV感染者中的表达 |
| 附表 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 ：单核细胞趋化因子-1在慢性HBV感染者肝组织炎症诊断中的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 研究对象和分组情况 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.2 研究对象的肝组织炎症分布情况 |
| 3.3 MCP-1在不同ALT水平的慢性HBV感染者中的表达 |
| 3.4 MCP-1在不同肝组织炎症活动度的慢性HBV感染者血清中的表达 |
| 3.5 慢性HBV感染者肝组织炎症等级与血清学指标的相关性分析 |
| 3.6 慢性HBV感染者肝组织炎症无创诊断模型的建立及评估 |
| 附图 |
| 附表 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第四部分 ：单核细胞趋化因子-1在慢性HBV感染者肝组织纤维化中的诊断研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 研究对象和分组情况 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的基本信息 |
| 3.2 研究对象的肝组织纤维化分布情况 |
| 3.3 MCP-1在慢性HBV感染者不同肝组织纤维化中的表达 |
| 3.4 慢性HBV感染者肝组织纤维化等级与血清学指标的相关性分析 |
| 3.5 慢性HBV感染者肝组织纤维化无创诊断模型的建立及评估 |
| 附表 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 研究对象和分组情况 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.2 肝组织显着性炎症的预测因素分析和模型的构建 |
| 3.3 无创诊断模型的评估 |
| 3.4 无创诊断模型的临床应用 |
| 附图 |
| 附表 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）巨细胞病毒和乙型肝炎病毒围产感染的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 英文摘要 缩略词 第一部分 巨细胞病毒宫内感染与胎儿严重畸形的相关性研究 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 背景 |
| 1.2 CMV宫内感染 |
| 1.3 孕妇CMV感染 |
| 1.4 CMV感染的诊断 |
| 1.5 CMV宫内感染的防治 |
| 1.6 孕妇CMV感染的筛查 |
| 1.7 研究目的和意义 |
| 1.8 参考文献 |
| 第二章 严重畸形胎儿的CMV感染状况以及病理变化 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 2.6 参考文献 |
| 第三章 孕妇CMV感染状况与畸形胎儿宫内感染的相关性 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 3.6 全文总结 |
| 3.7 参考文献 第二部分 江苏省7月-12岁儿童乙型肝炎病毒感染以及免疫力调查 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 HBV病毒学 |
| 1.2 慢性HBV感染的自然史 |
| 1.3 HBV流行病学 |
| 1.4 免疫预防措施 |
| 1.5 儿童免疫预防失败的因素 |
| 1.6 本研究的目的和意义 |
| 1.7 参考文献 |
| 第二章 江苏省7月-12岁儿童HBV感染以及免疫力调查 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 总结 |
| 2.6 参考文献 攻读博士学位期间发表文章情况 致谢 附录一 文献综述 |
| 参考文献 附录二 出生缺陷标本调查表 |
（10）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
四、慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物检测及临床分析（论文参考文献）
- [1]乙型肝炎病毒低病毒载量与血清标志物表达研究[J]. 宋林,张锦伟,韩亚男. 中国医药指南, 2021(30)
- [2]医务工作者乙型肝炎病毒感染的血清学特征分析[D]. 孙四珍. 中国医科大学, 2021(02)
- [3]血清高尔基体蛋白73对ALT正常或轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝脏病变的预测价值[D]. 杜婷. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [4]应用高灵敏方法评估现行HBV母婴阻断方案研究[D]. 徐亮. 天津医科大学, 2019(05)
- [5]新疆巴州地区慢性乙型肝炎病毒感染者血清标志物模式[J]. 韩霞,施丽,王路. 公共卫生与预防医学, 2018(05)
- [6]献血者人群隐匿性乙型肝炎病毒感染分子与细胞免疫特征分析[D]. 张卫云. 南方医科大学, 2018
- [7]乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨[D]. 王宇婷. 北京协和医学院, 2018(02)
- [8]慢性HBV感染者肝组织炎症活动度和纤维化无创诊断模型的建立及应用[D]. 樊耀昕. 中国医科大学, 2018(12)
- [9]巨细胞病毒和乙型肝炎病毒围产感染的临床研究[D]. 林晓倩. 南京大学, 2016(02)
- [10]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
标签：乙肝论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 乙肝表面抗体论文; 乙肝核心抗体论文; 乙肝e抗体论文;